Pada tahun 2015, dia menjadi calon Gubernur Kalimantan Selatan bersama dari Gusti Farid Hasan Aman melalui jalur Independen.[4] Namun, dia kalah dengan pasangan pasangan calon nomor urut 2, Sahbirin Noor dan Rudy Resnawan yang unggul 41,06 persen atau 732.320 suara dengan perolehan suaranya dengan perolehan 40,38 persen atau 720.248 suara. Kedua perolehan ini menungguli pasangan Zairullah Azhar dan H. M. Safi`i sebesar 18,56 persen atau 330.970 suara.[5] Pada tahun 2018, Muhidin menjabat sebagai Ketua Dewan Pimpinan Wilayah Partai Amanat Nasional Kalimantan Selatan. Namun, ia direncanakan dicopot dari posisinya karena menyatakan dukungan untuk pasangan Joko Widodo dan Ma'ruf Amin dalam Pemilihan umum Presiden Indonesia 2019.[6] Ia terpilih kembali menjabat posisi yang sama pada periode 2020–2025 pada tahun 2021.[7]
Ia kembali mengikuti pilkada pada Pemilihan umum Gubernur Kalimantan Selatan 2020 sebagai calon Wakil Gubernur mendampingi Sahbirin Noor. Pada saat itu, menurut Laporan Harta Kekayaan Penyelenggara Negara, ia merupakan calon kandidat terkaya dalam pemilihan ini.[2] Mereka mengalahkan lawannya dengan perolehan 871.123 suara yang mengungguli pasangan Denny Indrayana dan Difriadi Darjat yang meraih total suara 831.178.[8] Sebelumnya, karena cuti kampanye, ia digantikan oleh Roy Rizali Anwar yang menjabat sementara sebagai Pelaksana Harian Gubernur Kalimantan Selatan mulai 13 November 2024 sampai 23 November 2024. Sejak 13 November 2024, ia menggantikan Sahbirin yang mengundurkan diri sebagai pelaksana tugas sebelum dinyatakan sebagai gubernur definitif pada 16 Desember.[9]
Pada tanggal 1 September 2010, Muhidin terlibat dugaan gratifikasi kepada Ardiansyah, Bupati Tanah Laut untuk memperlancar pemberian izin tambang atas perusahaanya, yaitu PT Binuang Jaya Mulia.[14] Namun, pada akhirnya Muhidin mendapatkan Surat Perintah Penghentian Penyidikan pada tanggal 22 Juli 2014.[15] Selain itu, ia juga diperiksa sebagai saksi dalam kasus penyelewengan dana bantuan yang diduga dilakukan 55 anggota DPRD Kalsel dari tahun 2009–2010.[16] Pada akhirnya, Suyono, mantan anggota DPRD Kalsel ditetapkan sebagai tersangka.[17]
