Penghambatan penyerapan kembali monoamina

Penelitian umumnya hanya menemukan penghambatan penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang sangat lemah dengan trimipramin,^[28] dan obat ini telah digambarkan oleh berbagai penulis sebagai tidak memiliki penghambatan penyerapan kembali monoamina.^[9] Richelson & Pfenning (1984) menemukan K_i yang relatif tinggi untuk NET sebesar 510 nM pada sinaptosom otak tikus^[35] dan Tatsumi dkk. (1997) menemukan K_D yang relatif tinggi sebesar 149 nM untuk SERT pada sel HEK293 manusia,^[27] tetapi penulis lain dan penelitian yang lebih baru dengan desain yang lebih baik tidak memiliki temuan yang sama. Dalam penelitian terbaru, oleh Haenisch dkk. (2011), para peneliti menyarankan bahwa temuan yang berbeda dari Tatsumi dkk. Perbedaan hasil penelitian disebabkan oleh perbedaan metodologi, khususnya penggunaan pengikatan radioligan pada membran terisolasi (K_D) untuk mempelajari interaksi dibandingkan dengan penghambatan penyerapan kembali fungsional sebenarnya (IC₅₀).^[28]

Trimipramin dimetabolisme secara ekstensif, sehingga metabolitnya dapat berkontribusi pada farmakologinya, termasuk berpotensi pada penghambatan penyerapan kembali monoamina. Dalam satu-satunya penelitian hingga saat ini yang telah menilai profil aktivitas metabolit trimipramin, Haenisch dkk. (2011) menguji desmetiltrimipramin, 2-hidroksitrimipramin, dan trimipramin-N-oksida selain trimipramin dan menemukan bahwa metabolit ini menunjukkan nilai IC₅₀ untuk SERT, NET, dan DAT yang mirip dengan trimipramin (lihat tabel di sebelah kanan).^[28][36] Seperti TCA amina sekunder lainnya, desmetiltrimipramin sedikit lebih poten daripada trimipramin dalam penghambatan penyerapan kembali norepinefrin tetapi kurang poten dalam penghambatan penyerapan kembali serotonin. Namun, desmetiltrimipramin masih hanya menunjukkan penghambatan NET yang sangat lemah.^[28]

Konsentrasi terapeutik trimipramin berada antara 0,5 dan 1,2 μM (150–350 ng/mL) dan oleh karena itu penghambatan penyerapan kembali monoamina yang signifikan tidak diharapkan dengan trimipramin atau metabolitnya. Namun, konsentrasi ini hampir 2 kali lebih tinggi jika metabolit aktif trimipramin juga dipertimbangkan, dan studi TCA lainnya telah menemukan bahwa metabolit tersebut menembus sawar darah otak dan terakumulasi di otak hingga 10 kali lipat dibandingkan di perifer. Dengan demikian, trimipramin dan metabolitnya mungkin setidaknya sebagian menghambat penyerapan kembali serotonin dan/atau norepinefrin, meskipun tidak dopamin, pada konsentrasi terapeutik, dan hal ini dapat diduga berkontribusi setidaknya sebagian pada efek antidepresannya.^[28][36] Hal ini relevan karena Haenisch dkk. telah menyatakan bahwa ini adalah satu-satunya tindakan yang diketahui saat ini yang dapat menjelaskan atau setidaknya berkontribusi pada efek antidepresan trimipramin.^[28] Meskipun demikian, penghambatan reseptor 5-HT_2A, 5-HT_2C, dan α₂-adrenergik seperti pada mirtazapin^[37] juga telah dikaitkan dengan efek antidepresan.^[38][9][39]

Bagaimanapun, ada juga bukti klinis dan hewan bahwa trimipramin tidak menghambat penyerapan kembali monoamina. Tidak seperti TCA lainnya, ia tidak menurunkan regulasi reseptor β₃-adrenergik, yang kemungkinan merupakan alasan mengapa ia tidak menyebabkan hipotensi ortostatik.^[6][5] Ia dapat dikombinasikan dengan MAOI secara aman tanpa risiko sindrom serotonin atau krisis hipertensi. Bahkan, pada kelinci, sementara hipertermia (gejala sindrom serotonin) terjadi dengan imipramin dan MAOI dan pada tingkat yang lebih rendah dengan amitriptilin dan MAOI, hal itu sama sekali tidak terjadi dengan trimipramin dan MAOI, kemungkinan karena kurangnya penghambatan penyerapan kembali serotonin oleh trimipramin.^[6]

Aktivitas antihistamin

Trimipramin adalah antihistamin yang sangat ampuh; Ia memiliki afinitas tertinggi ketiga untuk reseptor H₁ (K_i = 0,27 nM) setelah mirtazapin (K_i = 0,14 nM) dan doksepin (K_i = 0,24 nM) di antara antidepresan trisiklik (TCA) dan antidepresan tetrasiklik (TeCA).^[23][40] TeCA mianserin (K_i = 0,40) dan TCA amitriptilin (K_i = 1) juga merupakan antagonis reseptor H₁ yang sangat poten,^[23][40][41] sedangkan TCA dan TeCA lainnya kurang poten.^[9] Antidepresan TCA dan TeCA termasuk trimipramin jauh lebih ampuh daripada antihistamin standar difenhidramin (sekitar 800 kali untuk doksepin dan 250 kali untuk trimipramin),^[42] dan termasuk di antara antihistamin paling ampuh yang tersedia.^[41][43]

Trimipramin juga merupakan antagonis reseptor H₂ dengan potensi lebih rendah dan telah terbukti efektif dalam pengobatan tukak duodenum.^[8]

Sebagai hipnotik

Blokade reseptor H₁ bertanggung jawab atas efek sedatif trimipramin dan TCA lainnya serta efektivitasnya dalam pengobatan insomnia.^[44]

Sebagian besar antidepresan menekan tidur REM, seiring dengan pengurangan gejala depresi (walaupun penekanan tidur REM tidak diperlukan untuk efek antidepresan). Ini termasuk TCA (misalnya amitriptilin, nortriptilin), TeCA (misalnya, mianserin, maprotilin), MAOI (misalnya klorgilin, parglin), dan SSRI (misalnya fluoksetin, zimelidin, indalpin). Trimipramin unik karena merupakan pengecualian dan menghasilkan efek antidepresan tanpa mengganggu atau memengaruhi tidur REM.^[5][8] Bahkan pengobatan jangka panjang dengan trimipramin hingga 2 tahun tidak ditemukan menekan tidur REM.^[45] Selain itu, trimipramin telah ditemukan menurunkan kadar kortisol nokturnal hingga normal dan menormalkan respons kortisol pada pasien depresi, oleh karena itu ia menormalkan sumbu hipotalamus-hipofisis-adrenal, sedangkan imipramin dan antidepresan lainnya cenderung meningkatkan sekresi kortisol nokturnal.^[30]

Dalam studi klinis, trimipramin dalam dosis 50 hingga 200 mg/hari ditemukan secara signifikan meningkatkan efisiensi tidur dan total waktu tidur serta mengurangi waktu terjaga hingga 3 minggu pada pasien dengan insomnia. Obat ini juga meningkatkan kualitas tidur dan kesejahteraan yang dirasakan secara subyektif di siang hari. Pemantauan pasien setelah penghentian trimipramin menemukan bahwa obat ini tidak menyebabkan insomnia rebound atau memburuknya kualitas tidur dalam evaluasi subjektif tidur, meskipun pengukuran objektif menemukan total waktu tidur di bawah "garis dasar" pada sebagian pasien selama penghentian trimipramin.^[5]

Aktivitas antidopaminergik

Trimipramin adalah antagonis lemah namun signifikan dari reseptor dopamin D₁ dan D₂, dan juga berikatan dengan reseptor reseptor dopamin D₄ (K_i = 275 nM). Afinitasnya terhadap berbagai reseptor monoamina termasuk reseptor D₂ dan 5-HT_2A sangat mirip dengan antipsikotik atipikal klozapin. Sesuai dengan hal tersebut, dosis tinggi trimipramin telah ditemukan memiliki efek antipsikotik pada pasien skizofrenia, terutama tanpa menyebabkan gejala ekstrapiramidal, dan trimipramin baru-baru ini ditemukan efektif dalam mengurangi gejala psikotik pada pasien dengan depresi delusi.^[5][28] Tidak adanya gejala ekstrapiramidal dengan trimipramin mungkin terkait dengan afinitasnya terhadap reseptor D₄, yang keduanya merupakan sifat yang dimiliki bersama dengan klozapin.^[30] Tidak seperti TCA lainnya, tetapi mirip dengan antipsikotik, trimipramin telah ditemukan secara signifikan meningkatkan kadar prolaktin plasma (penanda antagonisme reseptor D₂) pada dosis 75 mg/hari dan meningkatkan sekresi prolaktin nokturnal pada dosis 75 dan 200 mg/hari. Temuan ini menunjukkan adanya aksi antidopaminergik yang penting dari trimipramin.^[5][28]

Tidak seperti berbagai TCA lainnya, trimipramin menunjukkan antagonisme yang nyata terhadap autoreseptor dopamin presinaptik, yang berpotensi mengakibatkan peningkatan neurotransmisi dopaminergik. Efek ini juga telah diamati pada antipsikotik trisiklik dengan potensi rendah seperti tioridazin dan klorprotiksen. Perlu dicatat, kedua antipsikotik ini telah beberapa kali diklaim juga memiliki efek antidepresan. Oleh karena itu, penghambatan autoreseptor dopamin penghambat dan dengan demikian fasilitasi sinyal dopaminergik dapat terlibat dalam efek antidepresan trimipramin.^[6][45] Namun, penulis lain telah mengaitkan efek antidepresan yang diklaim dari antipsikotik seperti dua yang disebutkan sebelumnya dengan antagonisme reseptor α₂-adrenergik, meskipun trimipramin secara khusus hanya memiliki afinitas lemah terhadap reseptor ini.^[6] Selain efek antidepresan, dosis rendah antipsikotik telah ditemukan meningkatkan tidur REM, sehingga antagonisme autoreseptor dopamin dapat terlibat dalam efek unik trimipramin dalam hal tidur REM dan arsitektur tidur.^[45]