Terjun ke dalam kancah politik, ia awalnya mengalami beberapa kegagalan pemilihan (di Kongres pada 1828 kemudian Senat pada 1834, 1836 dan lagi pada 1848, dia akhirnya terpilih sebagai "Jaksa Wilayah" (Jaksa penuntut umum) dari 1829 hingga 1833 dan kemudian menjadi perwakilan Louisiana di Kongres, di mana dia menjabat dari 4 Maret1843 hingga pengunduran dirinya pada 10 November1845.
Pada 1845, ia dikirim sebagai perwakilan pemerintah ke Meksiko oleh Presiden James Knox Polk dengan mandat untuk merundingkan kesepakatan antara kedua negara yang mendefinisikan Rio Grande sebagai perbatasan selatan Texas. Pemerintah Meksiko menolak untuk menerima perjanjian ini, yang menyebabkan deklarasi perang oleh Amerika Serikat pada 13 Mei1846.
Ia terpilih sebagai senator di Louisiana pada 5 Desember1853 untuk menggantikan Pierre Soulé yang telah mengundurkan diri, dia kemudian terpilih kembali untuk jabatan ini hingga 1861. Seorang senator Demokrat yang berpengaruh, ia mendorong pencalonan James Buchanan sebagai presiden dan menjadi anggota pemerintahannya.
Ketika kasus ini diselesaikan, kedua diplomat itu akhirnya diizinkan untuk kembali ke Eropa dan mendarat di Inggris pada 1 Januari1862. Disambut dengan sangat ramah oleh Kaisar Prancis, Napoleon III, tetapi dia tidak mendapat pengakuan atau bantuan darinya. Setelah berakhirnya perang saudara, Slidell memutuskan untuk tinggal di Eropa. Dia meninggal di Inggris pada 9 Juli1871 dan dimakamkan di makam keluarga di Saint-Roman, Villejuif.[1]
Kota Slidell di Louisiana dan kota Slidell di Texas, dinamai untuk menghormatinya.[2] Dia adalah saudara dari Alexander Slidell Mackenzie, seorang perwira Angkatan Laut yang memimpin USS Somers di mana sebuah peristiwa unik terjadi pada 1842 di lepas pantai Afrika selama Blokade Afrika. Tiga awak digantung setelah dihukum karena dahagi di laut. Mackenzie membalik urutan nama tengah dan belakangnya untuk menghormati pamanda maternalnya.