Iproniazid awalnya dikembangkan untuk pengobatan tuberkulosis, tetapi pada tahun 1952, sifat antidepresan senyawa ini ditemukan ketika para peneliti memperhatikan bahwa pasien menjadi sangat bahagia ketika diberi isoniazid, antibiotik terkait.[1][5] Selanjutnya, penambahan rantai isopropil pada isoniazid menyebabkan pengembangannya sebagai antidepresan dan disetujui untuk digunakan pada tahun 1958. Obat ini ditarik di sebagian besar dunia beberapa tahun kemudian pada tahun 1961 karena insiden hepatitis yang tinggi, dan digantikan oleh obat-obatan yang kurang hepatotoksik seperti fenelzin dan isokarboksazid.[1] Kanada secara mengejutkan menarik iproniazid pada Juli 1964 karena interaksi dengan produk makanan yang mengandung tiramin.[6][7] Meskipun demikian, iproniazid memiliki nilai historis karena membantu menetapkan hubungan antara gangguan kejiwaan dan metabolismeneurotransmiter.[4]
Meskipun iproniazid adalah salah satu antidepresan pertama yang pernah dipasarkan, dekstroamfetamin[8] mendahuluinya; dan herbal seperti Cannabis dan kemenyan arab telah digunakan secara tradisional selama ribuan tahun untuk, antara lain mengubah suasana hati, meskipun baru pada tahun 2012 salah satu komponen asap kemenyan arab ditemukan memiliki efek antidepresan pada tikus.[9][10][11]
Struktur dan reaktivitas
Struktur iproniazid secara kimiawi, baik dalam struktur maupun reaktivitas, mirip dengan isoniazid. Iproniazid adalah hidrazina tersubstitusi yang bagian isopropil hidrazinanya penting untuk penghambatan aktivitas oksidase monoamina.[12]
Sintesis
Gambar ini menunjukkan berbagai jalur sintesis menuju iproniazid.
Terdapat beberapa rute untuk mensintesis iproniazid. Prekursor yang paling umum adalah metil isonikotinat yang membentuk isonikotinohidrazida ketika bereaksi dengan hidrazina.[13] Isonikotinohidrazida dapat diubah menjadi iproniazid melalui berbagai jalur.
Salah satu jalur sintesis melibatkan AcMe yang menghasilkan pembentukan N'-(propan-2-ilidena)isonikotinohidrazida. Selanjutnya, ikatan C=N dihidrogenasi secara selektif dengan adanya katalis platina dan dengan air, alkohol, atau asam asetat sebagai pelarut.[14][15]
Pada jalur lain, isonikotinohidrazida bereaksi dengan 2-bromopropana atau 2-kloropropana dalam reaksi adisi N-isopropil ke gugus hidrazina. Hal ini secara langsung menyebabkan terbentuknya iproniazid.[16][17]
Reaksi dan mekanisme kerja
Iproniazid menghambat aktivitas oksidase monoamina (MAO) baik secara langsung maupun melalui pembentukan metabolit aktifnya, yakni isopropilhidrazina. Pembentukan isopropilhidrazina dari iproniazid telah diamati tanpa adanya MAO.[12] Baik iproniazid maupun isopropilhidrazina bereaksi di dekat situs aktif MAO. Reaksi ini merupakan reaksi orde pertama progresif dengan energi aktivasi yang tinggi. Dengan adanya oksigen, reaksi ini bersifat ireversibel, karena terjadi dehidrogenasi iproniazid di situs aktif enzim. Dehidrogenasi ini menyerupai langkah pertama oksidasi amina. Setelah dehidrogenasi, iproniazid selanjutnya bereaksi dengan enzim.[18]
Penghambatan MAO oleh iproniazid bersifat kompetitif dan sensitif terhadap perubahan pH dan suhu, mirip dengan oksidasi substrat monoamina. Penghambatan tidak dapat dibalikkan dengan penambahan substrat.[18] Iproniazid mampu menggantikan penghambat non-hidrazina, tetapi tidak terhadap penghambat hidrazina lainnya dari situs aktif enzim.[12]
Untuk meningkatkan penghambatan oksidase monoamina, sianida dapat digunakan. Namun, reaksi tetap bergantung pada oksigen. Penghambatan MAO dapat dikurangi dengan penambahan glutation, yang menunjukkan konjugasi non-enzimatik iproniazid atau isopropilhidrazina dengan glutation.[18]
Metabolisme dan toksisitas
Gambar ini menunjukkan metabolisme iproniazid. Metabolit terpenting (yang diusulkan) adalah radikal isopropil yang diduga bertanggung jawab atas hepatotoksisitas iproniazid.[3][19]
Iproniazid dimetabolisme dalam tubuh. Iproniazid diubah menjadi isopropil hidrazina dan asam isonikotinat dalam reaksi hidrolisis awal. Isopropil hidrazina dapat dilepaskan ke dalam darah atau dapat diaktifkan secara metabolik oleh enzim CYP450 mikrosomal.[19] Oksidasi isopropil hidrazin ini merupakan reaksi toksifikasi yang pada akhirnya dapat menyebabkan pembentukan agen pengalkilasi: radikal isopropil.[3] Nekrosis hati ditemukan pada tikus dengan dosis serendah 10 mg/kg.[19]
Radikal Isopropil
Kehadiran radikal isopropil ditunjukkan oleh produk metabolisme iproniazid lainnya yang diamati: gas propana.[3]
Agen pengalkilasi memiliki kemampuan untuk mengikat gugus kimia seperti gugus amino, fosfat, hidroksil, imidazol, dan sulfhidril. Radikal isopropil yang terbentuk mampu membentuk konjugat S-isopropil secara in vitro. Hal ini mengurangi ikatan kovalen dengan protein lain, namun hanya diamati secara in vitro. Secara in vivo, dosis hepatotoksik isopropil hidrazin selaku prekursor radikal isopropil, tidak mengurangi senyawa yang mengandung gugus sulfhidril.[3]
Nekrosis Hati
Radikal isopropil yang terbentuk sebagai akibat metabolisme iproniazid, mampu mengikat secara kovalen protein dan makromolekul lain di hati. Interaksi ini adalah penyebab hepatotoksisitas iproniazid. Ikatan kovalen mengakibatkan nekrosis hati dengan kemungkinan mengubah fungsi protein yang menyebabkan stres organel dan toksisitas akut.[20][21] Namun, mekanisme pasti bagaimana ikatan turunan iproniazid dengan protein hati dapat menyebabkan nekrosis hati masih belum jelas.[3]
Enzim sitokrom P450 hadir dalam konsentrasi tertinggi di hati, menyebabkan sebagian besar agen pengalkilasi diproduksi di hati. Ini menjelaskan mengapa hati sebagian besar rusak oleh ikatan kovalen agen pengalkilasi seperti radikal isopropil. Model tikus dan model hewan lainnya telah menunjukkan bahwa enzim sitokrom P450 mengubah isopropil hidrazina menjadi senyawa pengalkilasi yang menyebabkan nekrosis hati. Induser kelas enzim sitokrom P450 mikrosomal hati yakni fenobarbital, sangat meningkatkan kemungkinan nekrosis. Sebaliknya, senyawa kobalt(II) klorida, piperonil butoksida, dan alfa-naftilisotiosianat menghambat enzim mikrosomal yang mengakibatkan penurunan kemungkinan nekrosis akibat isopropil hidrazina.[19]
Metabolisme ke bentuk lain
Iproniazid juga dapat dimetabolisme melalui O-dealkilasi dari iproniazid menjadi aseton dan isoniazid. Isoniazid dapat mengalami metabolisme lebih lanjut melalui berbagai jalur metabolisme, yang salah satunya akhirnya menghasilkan agen pengalkilasi juga. Jalur metabolisme yang meracuni ini termasuk N-asetilasi. Reaksi yang melibatkan asetilasi dipengaruhi oleh variasi genetik, yakni fenotipe asetilator. Respons toksikologi terhadap isoniazid (dan dengan demikian iproniazid) oleh karena itu dapat dipengaruhi oleh perbedaan antar individu.
Aseton juga dapat diproduksi melalui jalur alternatif sebagai metabolit isopropil hidrazina. Pada akhirnya diubah menjadi CO2 dan dihembuskan.[3]
Asam isonikotinat
Asam isonikotinat, yang terbentuk selama hidrolisis iproniazid, digambarkan sebagai senyawa yang cukup toksik dan alergen dengan efek kumulatif.[22] Asam isonikotinat selanjutnya dimetabolisme melalui konjugasi glisina atau konjugasi asam glukuronat.[19][23]
Efek toksik lainnya
Iproniazid juga dapat berinteraksi dengan produk makanan yang mengandung tirosin yang dapat menimbulkan efek toksik.[6][7]
Ekskresi
Ekskresi dapat terjadi melalui berbagai jalur: melalui paru-paru, urine, empedu, dan terkadang melalui kulit atau ASI. Iproniazid memiliki berat molekul 179,219 g/mol; yang jauh di bawah 500 g/mol; dan bersifat hidrofilik (misalnya karena gugus N-H dalam molekul). Kedua sifat ini bersama-sama menunjukkan bahwa iproniazid kemungkinan akan diekskresikan dalam urin melalui ginjal.[24]
Iproniazid juga dapat dimetabolisme dan diekskresikan setelahnya dalam bentuk salah satu metabolitnya yang dapat ditemukan pada gambar di atas. Isoniazid bersifat hidrofilik[24] dan memiliki berat molekul 137,139 g/mol. Oleh karena itu, isoniazid diperkirakan akan diekskresikan melalui urine, jika tidak dimetabolisme lebih lanjut dalam tubuh. Hal yang sama berlaku untuk asam isonikotinat dan isonikotinoil glisina. Karbon dioksida dan propana adalah gas yang diduga dikeluarkan dari tubuh melalui pernapasan via paru-paru.
Indikasi
Iproniazid awalnya diproduksi sebagai obat anti-tuberkulosis, tetapi ternyata lebih efektif sebagai antidepresan. Ketika ditemukan bahwa iproniazid bersifat hepatotoksik, maka digantikan oleh xenobiotika medis yang kurang berbahaya bagi hati. Contoh obat antidepresan yang saat ini digunakan sebagai pengganti iproniazid adalah isokarboksazid, fenelzin, dan tranilsipromin.[3]
Iproniazid dirancang untuk mengobati tuberkulosis, tetapi efek positifnya yang paling signifikan adalah sifatnya yang dapat meningkatkan suasana hati. Oleh karena itu, obat ini digunakan sebagai obat antidepresan.[7]
Efek Samping
Efek samping yang paling signifikan dari penggunaan iproniazid adalah hepatotoksisitas yang disebabkan oleh metabolitnya. Selain itu, penggunaan iproniazid mengakibatkan beberapa efek samping seperti pusing saat berbaring, mengantuk, sakit kepala, ataksia, mati rasa pada kaki dan tangan, dan kedutan otot. Namun, efek samping ini menghilang setelah sekitar 10 minggu.[26][27]
Efek pada manusia dan hewan
Model hewan tikus telah digunakan untuk menyelidiki mekanisme biokimia hepatotoksik iproniazid. Metabolit iproniazid (isopropil hidrazina) ditemukan sebagai hepatotoksin poten pada tikus.[3][19]Nekrosis hati ditemukan pada tikus dengan dosis serendah 10 mg/kg.[19] Diprediksi dengan admetSAR[28] bahwa iproniazid memiliki LD50 sebesar 2,6600 mol/kg pada tikus.[7]
Letalitas
Lihat tabel untuk nilai LD50, TDLo, dan LDLo yang ditentukan secara eksperimental dari berbagai organisme.[29]
Organism
Tipe test
Rute
Dosis yang dilaporkan (mg/kg)
Referensi
Anjing
LD50
oral
95
Annals of the New York Academy of Sciences. Vol. 80, Pg. 626, 1959.
Manusia
TDLo
oral
2,143 /D
Acta Neurologia et Psychiatrica Belgica. Vol. 59, Pg. 977, 1959.
Human
LDLo
oral
14 /2W-I
Canadian Medical Association Journal. Vol. 78, Pg. 131, 1958.
Monyet
LD50
oral
640
Annals of the New York Academy of Sciences. Vol. 80, Pg. 626, 1959.
Mencit
LD50
Intramuskular
615
American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
Mencit
LD50
intraperitoneal
475
Japanese Journal of Pharmacology. Vol. 13, Pg. 186, 1963.
Mencit
LD50
intravena
719
American Review of Tuberculosis. Vol. 65, Pg. 376, 1952.
↑Fagervall I, Ross SB (April 1986). "Inhibition of monoamine oxidase in monoaminergic neurones in the rat brain by irreversible inhibitors". Biochemical Pharmacology. 35 (8): 1381–1387. doi:10.1016/0006-2952(86)90285-6. PMID2870717.
↑Moussaieff A, Gross M, Nesher E, Tikhonov T, Yadid G, Pinhasov A (December 2012). "Incensole acetate reduces depressive-like behavior and modulates hippocampal BDNF and CRF expression of submissive animals". Journal of Psychopharmacology. 26 (12): 1584–1593. doi:10.1177/0269881112458729. PMID23015543. S2CID1675621.
123Smith TE, Weissbach H, Udenfriend S (1963). "Studies on Monoamine Oxidase: The Mechanism of Inhibition of Monoamine Oxidase by Iproniazid". Biochemistry. 2 (4): 746–751. doi:10.1021/bi00904a021. PMID14075108.
↑Yale HL, Losee K, Martins J, Holsing M, Perry FM, Bernstein J (1953). "Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Hydrazides, their Derivatives and Related Compounds1,2". Journal of the American Chemical Society (dalam bahasa Inggris). 75 (8): 1933–1942. Bibcode:1953JAChS..75.1933Y. doi:10.1021/ja01104a046.
↑Vigorita MG, Ottanà R, Maccari R, Monforte F, Bisignano G, Pizzimenti FC (1998). "Synthesis and in vitro antimicrobial and antitumoral screening of novel lipophilic isoniazid analogues. VI". Bollettino Chimico Farmaceutico. 137 (7): 267–276. PMID9795482.
↑Journal of the American Pharmaceutical Association (1912-1977), 42: 457,463
↑Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB (October 1973). "Acetaminophen-induced hepatic necrosis. I. Role of drug metabolism". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 187 (1): 185–194. doi:10.1016/S0022-3565(25)29663-X. PMID4746326.
12de Sagher RM, De Leenheer AP, Claeys AE (June 1976). "Identification and quantitative GLC determination of iproniazid in human urine". Journal of Pharmaceutical Sciences. 65 (6): 878–882. Bibcode:1976JPhmS..65..878D. doi:10.1002/jps.2600650619. PMID932974.
↑Lichtenstein MR, Mizenberg E (May 1954). "A controlled study of isoniazid and iproniazid". Diseases of the Chest. 25 (5): 573–579. doi:10.1378/chest.25.5.573. PMID13151011.
↑Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G, etal. (November 2012). "admetSAR: a comprehensive source and free tool for assessment of chemical ADMET properties". Journal of Chemical Information and Modeling. 52 (11): 3099–3105. doi:10.1021/ci300367a. PMID23092397. S2CID16356154.
