Tranilsipromin juga dikenal sebagai trans-2-fenilsiklopropil-1-amina dan terbentuk secara pro forma dari siklisasirantai samping isopropilamina amfetamin. Akibatnya, secara struktur kimia diklasifikasikan sebagai fenetilamina dan amfetamin tersubstitusi.
Sejarah
Tranilsipromin awalnya dikembangkan sebagai analog amfetamin.[3][9] Meskipun pertama kali disintesis pada tahun 1948,[10] aksi MAOI-nya baru ditemukan pada tahun 1959. Karena tranilsipromin bukan turunan hidrazina seperti isoniazid dan iproniazid, minat klinisnya meningkat pesat, karena dianggap memiliki indeks terapeutik yang lebih dapat diterima daripada MAOI sebelumnya.[11]
Obat ini diperkenalkan oleh Smith, Kline, dan French di Britania Raya pada tahun 1960, dan disetujui di Amerika Serikat pada tahun 1961.[12] Obat ini ditarik dari pasaran pada Februari 1964 karena sejumlah kematian pasien yang melibatkan krisis hipertensi disertai perdarahan intrakranial. Namun, obat ini diperkenalkan kembali pada akhir tahun yang sama dengan indikasi yang lebih terbatas dan peringatan risiko yang spesifik.[9][13][14]
Kegunaan medis
Tranilsipromin digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor, termasuk depresi atipikal, terutama bila terdapat komponen kecemasan, biasanya sebagai pengobatan lini kedua.[15] Obat ini juga digunakan untuk depresi yang tidak responsif terhadap antidepresan penghambat penyerapan kembali seperti SSRI, TCA, atau bupropion.[16] Selain menjadi pengobatan yang diakui untuk gangguan depresi mayor, tranilsipromin telah terbukti efektif dalam mengobati gangguan obsesif kompulsif[17][18][19] dan gangguan panik.[20][21]
Tiramin, yang terdapat dalam beberapa makanan, dimetabolisme oleh MAO. Konsumsi dan penyerapan tiramin menyebabkan pelepasan norepinefrin yang berlebihan, yang dapat dengan cepat meningkatkan tekanan darah hingga menyebabkan krisis hipertensi.
Penggunaan MRA secara bersamaan, (termasuk fenfluramin, amfetamin, dan pseudoefedrin) dapat menyebabkan toksisitas melalui sindrom serotonin atau krisis hipertensi.
Levodopa yang diberikan tanpa karbidopa dapat menyebabkan krisis hipertensi.
Pembatasan diet
Tiramin adalah amina biogenik yang dihasilkan sebagai produk sampingan (umumnya tidak diinginkan) selama fermentasi makanan tertentu yang kaya tirosin. Tiramin dimetabolisme dengan cepat oleh MAO-A pada mereka yang tidak mengonsumsi obat penghambat MAO. Individu yang sensitif terhadap hipertensi yang diinduksi tiramin dapat mengalami peningkatan tekanan darah yang tidak nyaman, tetapi cepat berlalu, setelah mengonsumsi tiramin dalam jumlah yang relatif kecil.[9][14][24]
Kemajuan dalam standar keamanan pangan di sebagian besar negara, serta meluasnya penggunaan kultur starter yang terbukti menghasilkan kadar tiramin yang tidak terdeteksi hingga rendah dalam produk fermentasi, telah membuat kekhawatiran akan krisis hipertensi serius jarang terjadi pada mereka yang mengonsumsi makanan modern.[24][25] Mereka yang diobati dengan MAOI tetap harus berhati-hati, terutama di rumah, jika tidak yakin apakah makanan telah didinginkan dengan benar. Karena mikroba penghasil tiramin juga menghasilkan senyawa yang secara alami tidak disukai manusia, membuang makanan yang meragukan (terutama daging) seharusnya cukup untuk menghindari krisis hipertensi.
Perlu dicatat, belum ditemukan korelasi antara jenis kelamin dan usia di bawah 65 tahun terkait kejadian efek samping.[22]
Tranilsipromin tidak berhubungan dengan penambahan berat badan dan memiliki risiko hepatotoksisitas yang rendah dibandingkan dengan MAOI hidrazina.[16][22]
Secara umum, MAOI direkomendasikan untuk dihentikan sebelum anestesi; namun, hal ini menimbulkan risiko depresi berulang. Dalam studi kohort observasional retrospektif, pasien yang menerima tranilsipromin yang menjalani anestesi umum memiliki insiden hipotensi intraoperatif yang lebih rendah, sementara tidak ada perbedaan antara pasien yang tidak menggunakan MAOI terkait insiden bradikardia, takikardia, atau hipertensi intraoperatif.[26] Penggunaan obat simpatomimetik tidak langsung atau obat yang memengaruhi penyerapan kembali serotonin seperti meperidin atau dekstrometorfan, menimbulkan risiko hipertensi dan sindrom serotonin, sehingga pengobatan alternatif direkomendasikan.[27][28] Studi lain telah sampai pada kesimpulan serupa.[22] Interaksi farmakokinetik dengan anestesi tidak mungkin terjadi, mengingat tranilsipromin adalah substrat afinitas tinggi untuk CYP2A6 dan tidak menghambat enzim CYP pada konsentrasi terapeutik.[9]
Penyalahgunaan tranilsipromin telah dilaporkan pada dosis berkisar antara 120 hingga 600mg per hari.[15][22][29] Diperkirakan bahwa dosis yang lebih tinggi memiliki efek yang lebih mirip amfetamin dan penyalahgunaan didorong oleh onset yang cepat dan waktu paruh tranilsipromin yang pendek.[22]
Kasus ide bunuh diri dan perilaku bunuh diri telah dilaporkan selama terapi tranilsipromin atau segera setelah penghentian pengobatan.[15]
Gejala overdosis tranilsipromin umumnya merupakan manifestasi yang lebih intens dari efek biasanya.[15]
Interaksi
Selain obat-obatan yang dikontraindikasikan bersamaan, tranilsipromin menghambat CYP2A6, yang dapat mengurangi metabolisme dan meningkatkan toksisitas substrat enzim ini, seperti:[14]
Penghambat penyerapan kembali norepinefrin mencegah penyerapan tiramin oleh neuron dan dapat mengurangi efek antihipotensinya.[14]
Farmakologi
Farmakodinamik
Tranilsipromin bertindak sebagai MAOI yang nonselektif dan ireversibel.[3] Mengenai isoform oksidase monoamina, ia menunjukkan sedikit preferensi untuk isoenzim MAOB daripada MAOA. Hal ini menyebabkan peningkatan ketersediaan monoamina seperti serotonin, norepinefrin, dan dopamin, epinefrin serta peningkatan yang nyata dalam ketersediaan amina jejak, seperti triptamin, oktopamin, dan fenetilamina.[9][14] Relevansi klinis dari peningkatan ketersediaan amina jejak masih belum jelas.
Ia juga dapat bertindak sebagai penghambat penyerapan kembali norepinefrin pada dosis terapeutik yang lebih tinggi. Dibandingkan dengan amfetamin, tranilsipromin menunjukkan potensi yang rendah sebagai agen pelepas dopamin, dengan potensi yang bahkan lebih lemah untuk pelepasan norepinefrin dan serotonin.[9][14]
Tranilsipromin juga telah terbukti menghambat histon demetilase, BHC110/LSD1. Tranilsipromin menghambat enzim ini dengan IC50 < 2 μM, sehingga bertindak sebagai penghambat molekul kecil demetilasi histon dengan efek derepresi aktivitas transkripsi gen target BHC110/LSD1.[30] Relevansi klinis dari efek ini tidak diketahui.
Tranilsipromin telah ditemukan menghambat CYP46A1 pada konsentrasi nanomolar.[31] Relevansi klinis dari efek ini tidak diketahui.
Mekanisme penghambatan MAO oleh tranilsipromin.[32]
Farmakokinetik
Tranilsipromin mencapai konsentrasi maksimumnya (tmax) dalam 1–2 jam. Setelah dosis 20mg, konsentrasi plasma mencapai paling banyak 50-200ng/mL. Meskipun waktu paruhnya hanya sekitar 2 jam, efek farmakodinamiknya bertahan beberapa hari hingga beberapa minggu karena penghambatan MAO yang ireversibel.[9]
Metabolit tranilsipromin meliputi 4-hidroksitranilsipromin, N-asetiltranilsipromin, dan N-asetil-4-hidroksitranilsipromin, yang merupakan MAOI yang kurang poten dibandingkan tranilsipromin itu sendiri. Amfetamin pernah dianggap sebagai metabolit tranilsipromin, tetapi belum terbukti demikian.[9][14][33]
Tranilsipromin menghambat CYP2A6 pada konsentrasi terapeutik.[14]
Tranilsipromin diketahui menghambat LSD1, enzim yang secara selektif mendemetilasi dua lisin yang ditemukan pada histon H3.[9][30][35] Gen yang dipromosikan ke hilir LSD1 terlibat dalam pertumbuhan dan metastasis sel kanker, dan beberapa sel tumor mengekspresikan LSD1 tingkat tinggi. Analog tranilsipromin dengan aktivitas penghambatan LSD1 yang lebih kuat dan selektif sedang diteliti dalam pengobatan potensial kanker.[35][36]
Tranilsipromin mungkin memiliki sifat neuroprotektif yang berlaku untuk pengobatan penyakit Parkinson, mirip dengan penghambat MAO-B selegilin dan rasagilin.[16][37] Pada tahun 2017, hanya satu uji klinis pada pasien Parkinson yang telah dilakukan, yang menemukan beberapa perbaikan pada awalnya dan hanya sedikit perburukan gejala setelah tindak lanjut 1,5 tahun.[16]
123456Williams DA (2007). "Antidepressants". Dalam Foye WO, Lemke TL, Williams DA (ed.). Foye's Principles of Medicinal Chemistry. Hagerstwon, USA: Lippincott Williams & Wilkins. hlm.590–1. ISBN978-0-7817-6879-5.
↑Zametkin A, Rapoport JL, Murphy DL, Linnoila M, Ismond D. Treatment of hyperactive children with monoamine oxidase inhibitors. I. Clinical efficacy. Arch Gen Psychiatry. 1985 Oct;42(10):962-6. doi: 10.1001/archpsyc.1985.01790330042005. PMID 3899047.
↑Levin GM. Attention-deficit hyperactivity disorder: the pharmacist's role. Am Pharm. 1995 Nov;NS35(11):10-20. PMID 8533716.
↑López-Muñoz F, Alamo C (2009). "Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today". Current Pharmaceutical Design. 15 (14): 1563–86. doi:10.2174/138161209788168001. PMID19442174.
↑Jenike MA (September 1981). "Rapid response of severe obsessive-compulsive disorder to tranylcypromine". The American Journal of Psychiatry. 138 (9): 1249–1250. doi:10.1176/ajp.138.9.1249. PMID7270737.
↑Marques C, Nardi AE, Mendlowicz M, Figueira I, Andrade Y, Camisão C, Coscarelli P, Versiani M (1994). "A tranilcipromina no tratamento do transtorno obsessivoðcompulsivo: relato de seis casos"[The tranylcypromine in the treatment of obsessive-compulsive disorder: Report of six cases]. Jornal Brasileiro de Psiquiatria (dalam bahasa Brazilian Portuguese): 400–403.
↑Ulrich S, Ricken R, Buspavanich P, Schlattmann P, Adli M (2020). "Efficacy and Adverse Effects of Tranylcypromine and Tricyclic Antidepressants in the Treatment of Depression: A Systematic Review and Comprehensive Meta-analysis". J Clin Psychopharmacol. 40 (1): 63–74. doi:10.1097/JCP.0000000000001153. PMID31834088. S2CID209343653.
↑Blom-Peters L, Lamy M (1993). "Monoamine oxidase inhibitors and anesthesia: an updated literature review". Acta Anaesthesiologica Belgica. 44 (2): 57–60. PMID8237297.
↑Le Gassicke J, Ashcroft GW, Eccleston D, Evans JI, Oswald I, Ritson EB (1 April 1965). "The Clinical State, Sleep and Amine Metabolism of a Tranylcypromine ('Parnate') Addict". The British Journal of Psychiatry. 111 (473): 357–364. doi:10.1192/bjp.111.473.357. S2CID145562899.
12Lee MG, Wynder C, Schmidt DM, McCafferty DG, Shiekhattar R (June 2006). "Histone H3 lysine 4 demethylation is a target of nonselective antidepressive medications". Chemistry & Biology. 13 (6): 563–7. doi:10.1016/j.chembiol.2006.05.004. PMID16793513.
↑Sherry RL, Rauw G, McKenna KF, Paetsch PR, Coutts RT, Baker GB (December 2000). "Failure to detect amphetamine or 1-amino-3-phenylpropane in humans or rats receiving the MAO inhibitor tranylcypromine". Journal of Affective Disorders. 61 (1–2): 23–9. doi:10.1016/s0165-0327(99)00188-3. PMID11099737.
↑A USpatent 4016204 A,Rajadhyaksha VJ,"Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine",diterbitkan tanggal 1977-04-05, diberikan kepada Nelson Research & Development Company
12Zheng YC, Yu B, Jiang GZ, Feng XJ, He PX, Chu XY, Zhao W, Liu HM (2016). "Irreversible LSD1 Inhibitors: Application of Tranylcypromine and Its Derivatives in Cancer Treatment". Current Topics in Medicinal Chemistry. 16 (19): 2179–88. doi:10.2174/1568026616666160216154042. PMID26881714.
