Levodopa adalah obat yang digunakan untuk membantu meringankan gejala dari penyakit Parkinson, seperti tubuh gemetar, otot kaku, dan kesulitan bergerak. Levodopa sering dikombinasikan bersama karbidopa untuk meningkatkan efektivitasnya dalam terapi Parkinson. Levodopa akan berubah menjadi dopamin di otak, membantu mengontrol gerakan. Carbidopa mencegah pemecahan levodopa dalam aliran darah sehingga lebih banyak levodopa yang bisa masuk ke otak. Carbidopa juga dapat mengurangi beberapa efek samping levodopa seperti mual dan muntah.[3]
Sejarah
Levodopa pertama kali disintesis pada tahun 1911 oleh Torquato Torquati dari polong kara oncet. Obat ini pertama kali diisolasi pada tahun 1913 oleh Marcus Guggenheim dari polong kara oncet. Guggenheim mencoba levodopa dengan dosis 2,5 g dan mengira bahwa obat ini tidak aktif selain menyebabkan mual dan muntah.[4]
Dalam penelitiannya yang membuatnya mendapatkan Hadiah Nobel pada tahun 2000, ilmuwan asal Swedia Arvid Carlsson pertama kali menunjukkan pada tahun 1950-an bahwa pemberian levodopa kepada hewan dengan gejala Parkinson yang diinduksi obat (reserpin) menyebabkan penurunan intensitas gejala hewan tersebut. Pada tahun 1960 atau 1961, Oleh Hornykiewicz setelah menemukan tingkat dopamin yang sangat berkurang pada otak pasien penyakit Parkinson yang diautopsi,[4][5] menerbitkan bersama dengan ahli saraf Walther Birkmayer efek terapi antiparkinson yang dramatis dari pemberian levodopa intravena pada pasien.[6] Perawatan ini kemudian diperluas untuk keracunan mangan dan kemudian parkinsonisme oleh George Cotzias dan rekan kerjanya,[7] yang menggunakan dosis oral yang sangat ditingkatkan, yang karenanya mereka memenangkan Penghargaan Lasker 1969.[8][9] Studi pertama yang melaporkan perbaikan pada pasien penyakit Parkinson yang dihasilkan dari pengobatan dengan levodopa diterbitkan pada tahun 1968.[10]
Levodopa pertama kali dipasarkan pada tahun 1970 oleh Roche dengan nama merek Larodopa.[4]
Ahli neurologiOliver Sacks menjelaskan pengobatan ini pada pasien manusia dengan ensefalitis letargi dalam bukunya tahun 1973 yang berjudul Awakenings, yang menjadi dasar film tahun 1990 dengan nama yang sama.
Karbidopa ditambahkan ke levodopa pada tahun 1974 sehingga meningkatkan tolerabilitasnya.[4]
Kegunaan medis
Levodopa melintasi sawar darah otak, sedangkan dopamin sendiri tidak.[4][11] Dengan demikian, levodopa digunakan untuk meningkatkan konsentrasi dopamin dalam pengobatan penyakit Parkinson, parkinsonisme, distonia responsif-dopamin, dan sindrom Parkinson-plus. Kemanjuran terapeutik berbeda untuk berbagai jenis gejala. Bradikinesia dan rigiditas merupakan gejala yang paling responsif, sementara tremor kurang responsif terhadap terapi levodopa. Gangguan bicara, menelan, ketidakstabilan postural, dan gaya berjalan beku merupakan gejala yang paling tidak responsif.[12]
Setelah levodopa memasuki sistem saraf pusat, ia diubah menjadi dopamin oleh enzim dekarboksilase asam amino-aromatik (AAAD), juga dikenal sebagai dekarboksilase DOPA (DDC). Piridoksal fosfat (vitamin B6) merupakan kofaktor yang diperlukan dalam reaksi kimia ini, dan kadang-kadang dapat diberikan bersama dengan levodopa, biasanya dalam bentuk piridoksin. Karena levodopa melewati enzim tirosin hidroksilase, langkah pembatas laju dalam sintesis dopamin, ia jauh lebih mudah diubah menjadi dopamin daripada tirosin, yang biasanya merupakan prekursor alami untuk produksi dopamin.
Pada manusia, konversi levodopa menjadi dopamin tidak hanya terjadi di dalam sistem saraf pusat. Sel-sel dalam sistem saraf tepi melakukan tugas yang sama. Dengan demikian, pemberian levodopa saja akan menyebabkan peningkatan sinyalisasi dopamin di perifer juga. Sinyalisasi dopamin perifer yang berlebihan tidak diinginkan karena menyebabkan banyak efek samping yang merugikan yang terlihat dengan pemberian levodopa tunggal. Untuk menghindari efek ini, praktik klinis standar adalah memberikan bersamaan (dengan levodopa) penghambat dekarboksilase DOPA perifer (DDCI) seperti karbidopa (obat-obatan yang mengandung karbidopa, baik sediaan tunggal atau dalam kombinasi dengan levodopa dengan merek Sinemet (Merck Sharp & Dohme Limited), Pharmacopa (Jazz Pharmaceuticals), Atamet (UCB), Syndopa dan Stalevo (Orion Corporation) atau dengan benserazida (obat kombinasi diberi merek Madopar atau Prolopa), untuk mencegah sintesis dopamin perifer dari levodopa). Namun, ketika dikonsumsi sebagai ekstrak botani, misalnya dari suplemen M pruriens, penghambat dekarboksilase DOPA perifer tidak ada.[13]
Inbrija (sebelumnya dikenal sebagai CVT-301) adalah formulasi bubuk levodopa inhalasi yang diindikasikan untuk pengobatan intermiten "episode off" pada pasien dengan penyakit Parkinson yang saat ini mengonsumsi karbidopa/levodopa.[14] Obat ini disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada 21 Desember 2018, dan dipasarkan oleh Acorda Therapeutics.[15]
Pemberian piridoksin bersamaan tanpa DDCI mempercepat dekarboksilasi perifer levodopa sedemikian rupa sehingga meniadakan efek pemberian levodopa, sebuah fenomena yang secara historis menyebabkan kebingungan besar.
Selain itu, levodopa, yang diberikan bersamaan dengan DDCI perifer, efektif untuk pengobatan jangka pendek sindrom kaki gelisah.[16]
Dua jenis respons yang terlihat dengan pemberian levodopa adalah:
Respons durasi pendek berkaitan dengan waktu paruh obat.
Respons durasi panjang bergantung pada akumulasi efek selama setidaknya dua minggu, di mana ΔFosB terakumulasi di neuron nigrostriatal. Dalam pengobatan penyakit Parkinson, respons ini hanya terlihat pada terapi awal, karena ketidakmampuan otak untuk menyimpan dopamin belum menjadi perhatian.
Levodopa adalah prekursor dan bakal obat dari dopamin dan karenanya bertindak sebagai agonis reseptor dopamin non-selektif, termasuk reseptor mirip D1 (D1, D5) dan reseptor mirip D2 (D2, D3, D4).[4]
Farmakokinetik
Bioavailabilitas levodopa adalah 30%. Levodopa dimetabolisme menjadi dopamin oleh dekarboksilase asam amino-L aromatik (AAAD) di sistem saraf pusat dan tepi. Waktu paruh eliminasi levodopa adalah 0,75 hingga 1,5 jam.[4] Obat ini diekskresikan 70–80% melalui urin.
Analog dan bakal obat levodopa meliputi melevodopa, etilevodopa, foslevodopa, dan XP-21279. Beberapa di antaranya seperti melevodopa dan foslevodopa disetujui untuk pengobatan penyakit Parkinson serupa dengan levodopa.
6-Hidroksidopa, bakal obat dari 6-hidroksidopamin (6-OHDA), adalah neurotoksin dopaminergik kuat yang digunakan dalam penelitian ilmiah.
Masyarakat dan budaya
Nama
Levodopa adalah nama generik obat ini dan INN, USAN, USP, BAN, DCF, DCIT, dan JAN.[19][20][24][25]
Penelitian
Formulasi dan bakal obat baru
Formulasi levodopa baru untuk digunakan melalui rute pemberian lain seperti pemberian subkutan sedang dikembangkan.[26][27]
Bakal obat levodopa, dengan potensi farmakokinetik yang lebih baik, fluktuasi kadar levodopa yang berkurang, dan fenomena on-off yang berkurang, sedang diteliti dan dikembangkan.[28][29]
Depresi
Levodopa dilaporkan tidak selalu efektif sebagai antidepresan dalam pengobatan gangguan depresi. Namun, obat ini ditemukan meningkatkan aktivasi psikomotor pada orang dengan depresi.[30][31]
Gangguan motivasi
Levodopa telah ditemukan menunjukkan efek pro-motivasional.[32][33] Agen dopaminergik lain juga telah menunjukkan efek pro-motivasional dan mungkin berguna dalam pengobatan gangguan motivasi.[34]
Degenerasi makula terkait usia
Pada tahun 2015, sebuah analisis retrospektif yang membandingkan insidensi degenerasi makula terkait usia (AMD) antara pasien yang mengonsumsi levodopa dan yang tidak mengonsumsinya menemukan bahwa obat ini menunda timbulnya AMD sekitar 8 tahun. Para penulis menyatakan bahwa efek signifikan diperoleh untuk AMD kering dan basah.[35][butuh sumber nonprimer]
Referensi
↑Howard ST, Hursthouse MB, Lehmann CW, Poyner EA (1995). "Experimental and theoretical determination of electronic properties in Ldopa". Acta Crystallogr. B. 51: 328–337. doi:10.1107/S0108768194011407.
↑Ehringer H, Hornykiewicz O (December 1960). "[Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system]". Klinische Wochenschrift. 38 (24): 1236–9. doi:10.1007/BF01485901. PMID13726012. S2CID32896604.
↑Birkmayer W, Hornykiewicz O (November 1961). "[The L-3,4-dioxyphenylalanine (DOPA)-effect in Parkinson-akinesia]". Wiener Klinische Wochenschrift. 73: 787–8. PMID13869404.
↑Cotzias GC, Papavasiliou PS, Gellene R (July 1969). "L-dopa in parkinson's syndrome". The New England Journal of Medicine. 281 (5): 272. doi:10.1056/NEJM196907312810518. PMID5791298.
↑"Lasker Award". 1969. Diarsipkan dari asli tanggal 5 January 2016., retrieved 1 April 2013
↑Hardebo JE, Owman C (July 1980). "Barrier mechanisms for neurotransmitter monoamines and their precursors at the blood-brain interface". Annals of Neurology. 8 (1): 1–31. doi:10.1002/ana.410080102. PMID6105837. S2CID22874032.
↑Livingston C, Monroe-Duprey L (April 2024). "A Review of Levodopa Formulations for the Treatment of Parkinson's Disease Available in the United States". J Pharm Pract. 37 (2): 485–494. doi:10.1177/08971900221151194. PMID36704966.
↑Lees A, Tolosa E, Stocchi F, Ferreira JJ, Rascol O, Antonini A, Poewe W (January 2023). "Optimizing levodopa therapy, when and how? Perspectives on the importance of delivery and the potential for an early combination approach". Expert Rev Neurother. 23 (1): 15–24. doi:10.1080/14737175.2023.2176220. hdl:10451/56313. PMID36729395.
↑Doggrell SA (2023). "Continuous subcutaneous levodopa-carbidopa for the treatment of advanced Parkinson's disease: is it an improvement on other delivery?". Expert Opin Drug Deliv. 20 (9): 1189–1199. doi:10.1080/17425247.2023.2253146. hdl:10072/425143. PMID37634938.
↑Urso D, Chaudhuri KR, Qamar MA, Jenner P (November 2020). "Improving the Delivery of Levodopa in Parkinson's Disease: A Review of Approved and Emerging Therapies". CNS Drugs. 34 (11): 1149–1163. doi:10.1007/s40263-020-00769-7. PMID33146817.
↑Cacciatore I, Ciulla M, Marinelli L, Eusepi P, Di Stefano A (April 2018). "Advances in prodrug design for Parkinson's disease". Expert Opin Drug Discov. 13 (4): 295–305. doi:10.1080/17460441.2018.1429400. PMID29361853.
↑Salamone JD, Correa M (January 2024). "The Neurobiology of Activational Aspects of Motivation: Exertion of Effort, Effort-Based Decision Making, and the Role of Dopamine". Annu Rev Psychol. 75: 1–32. doi:10.1146/annurev-psych-020223-012208. hdl:10234/207207. PMID37788571.
.svg)
