Selain berakting, McDaniel merekam 16 sisi blues antara tahun 1926 dan 1929 dan merupakan pemain radio dan tokoh televisi; dia adalah wanita kulit hitam pertama yang bernyanyi di radio di Amerika Serikat.[5][6] Meskipun ia tampil dalam lebih dari 300 film, ia hanya mendapat kredit di layar untuk 83 film.[7] Film-film besar lainnya yang paling terkenal adalah Alice Adams, In This Our Life, Since You Went Away, dan Song of the South.
McDaniel mengalami rasisme dan segregasi rasial sepanjang kariernya, dan akibatnya, dia tidak dapat menghadiri pemutaran perdana Gone with the Wind di Atlanta karena acaranya diadakan di teater khusus orang kulit putih. Pada upacara Oscar di Los Angeles, dia duduk di meja terpisah di sisi ruangan. Pada tahun 1952, McDaniel meninggal karena kanker payudara. Keinginan terakhirnya, dimakamkan di Hollywood Cemetery, ditolak karena pada saat kematiannya, kuburan tersebut hanya diperuntukkan bagi orang kulit putih.
