Penemuan dan perkembangan awal

Pada awal abad ke-19, sedatif merupakan pengobatan yang paling umum untuk pasien mania. Alkaloid, salah satu sedatif yang paling banyak digunakan, diperkenalkan sebagai pengobatan antimanik melalui isolasi morfin dari opium oleh apoteker Jerman Friedrich Wilhelm Sertürner pada tahun 1805.^[3] Alkaloid yang paling berhasil dalam pengobatan antimanik adalah bahan kimia yang diisolasi dari famili Solanaceae, yang merupakan famili tumbuhan yang dikenal karena efek halusinogennya. Salah satunya adalah Hyoscyamus, yang diisolasi oleh ahli kimia dari perusahaan Jerman E. Merck pada tahun 1839. Alkaloid lain yang disebut "hiosin" diisolasi oleh Albert Ladenburg di Jerman pada tahun 1880. Alkaloid tersebut menunjukkan sifat sedatif dan hipnotis, yang menjadi bahan populer yang digunakan dalam koktail psikotik untuk pasien antimanik.

Pada tahun 1832, seorang ahli kimia dari Giessen, Justus Liebig, mensintesis kloral hidrat.^[4] Obat itu diakses sebagai hipnotis pada tahun 1869 oleh farmakolog Mathias Otto Liebreich. Pada tahun 1870, psikiater Amerika William J. Elstun melaporkan bahwa 5 pasien dari Rumah Sakit Indiana untuk Orang Gila membaik setelah menerima kloral hidrat. Obat ini segera menggantikan morfin dan alkaloid solanaceae dalam pengobatan antimanik karena kemudahannya untuk diminum.^[5]

Pada akhir abad ke-19, seorang apoteker dari Montpellier yakni Antoine Balard, mengisolasi bromida.^[4] Bromida pertama kali digunakan sebagai antikonvulsan, kemudian digunakan secara luas sebagai obat penenang di rumah sakit jiwa di Eropa.^[6]

Pada tahun 1863, barbiturat disintesis oleh Adolf von Baeyer. Dari awal abad ke-20 hingga pertengahan 1950-an, barbiturat telah menjadi obat yang paling banyak digunakan dalam pengobatan antimanik.^[7]

Selama tahun 1950-an dan akhir 1960-an, efikasi antimanik garam litium telah dibuktikan. Indikasi antimaniknya telah disahkan oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada tahun 1970.^[8]

Pada tahun 1995, asam valproat (suatu antikonvulsan) disetujui oleh FDA untuk indikasi antimaniknya. Karbamazepin (juga suatu antikonvulsan) juga dikembangkan, yang telah mendapatkan izin edar dari berbagai organisasi regulatori di seluruh dunia.

Sejak tahun 2000, berbagai obat antipsikotik telah mendapatkan izin edar dari FDA untuk indikasi antimaniknya. Obat-obatan tersebut antara lain olanzapin, risperidon, kuetiapin, ziprasidon, aripiprazol, dll.

Litium

Mekanisme kerja litium yang tepat saat ini belum diketahui.^[1]

Efek keseluruhan litium kemungkinan besar disebabkan oleh stimulasi neurotransmisi inhibitorik dan penghambatan transmisi eksitatori. Litium diduga memengaruhi beberapa sistem neurotransmiter termasuk noradrenalin, dopamin, serotonin, dan asam aminobutirat gamma, serta sistem pembawa pesan kedua, termasuk adenosina monofosfat siklik dan guanosina monofosfat siklik.^[9][10] Pada pasien dengan gangguan bipolar, litium tampaknya meningkatkan neurogenesis dan faktor neuroprotektif. Litium juga dapat mempertahankan atau meningkatkan integritas materi abu-abu kortikal, materi putih, dll.^[11][12]

Antikonvulsan

Meskipun beberapa mekanisme kerja antikonvulsan masih belum diketahui atau diduga terdapat beberapa jenis mekanisme kerja utama. Mekanisme yang paling umum adalah memengaruhi saluran natrium yang bergantung pada voltase, yang terutama diadopsi oleh karbamazepin dan lamotrigin. Mekanisme lainnya termasuk memengaruhi arus kalsium, aktivitas GABA, dan reseptor glutamat.^[13]

Antipsikotik

Mekanisme kerja sebagian besar antipsikotik adalah blokade pascasinaptik reseptor dopamin D2 otak. Antipsikotik generasi kedua juga berikatan dengan reseptor serotonin 5HT2 pada afinitas tinggi, yang diduga menjadi penyebab penurunan risiko efek samping ekstrapiramidal dibandingkan dengan antipsikotik generasi pertama.^[14]

Litium

Efek samping litium yang umum meliputi mual, sakit kepala, diare, dan muntah. Ketika konsentrasi litium dalam serum meningkat hingga 1,5 mmol/L; toksisitas dapat terjadi. Hal ini menyebabkan hilangnya koordinasi, rasa kantuk, kelemahan, bicara pelo, dan penglihatan kabur. Efek samping lainnya, termasuk ritme jantung yang kacau dan aktivitas gelombang otak disertai sawan, juga dapat terjadi ketika konsentrasi litium dalam serum meningkat hingga 2 mmol/L. Penggunaan litium dalam jangka panjang dapat merusak kemampuan tubuh untuk merespons hormon vasopresin (ADH) dengan tepat, yang merangsang reabsorpsi air. Hal ini menyebabkan diabetes insipidus, suatu gangguan yang ditandai dengan poliuria dan polidipsia. Efek samping litium lainnya juga meliputi tremor dan penambahan berat badan.

Toksisitas litium yang disebabkan oleh overdosis dapat diatasi dengan hemodialisis, yang membuang kelebihan litium dari darah menggunakan hemodialiser.

Antikonvulsan

Sebagian besar antikonvulsan dapat menyebabkan gangguan ringan pada sistem saraf pusat termasuk pusing, kantuk, sakit kepala, dan mual. Beberapa antikonvulsan seperti gabapentin bahkan dapat menyebabkan ketidaknyamanan pada sistem pencernaan, seperti sembelit dan diare. Asam valproat dapat menyebabkan efek samping yang lebih parah seperti disfungsi hati. Tanda-tandanya meliputi muntah terus-menerus, nyeri perut, anoreksia nervosa, jaundis, edema, dan hilangnya kontrol sawan.

Antipsikotik

Penggunaan antipsikotik dapat menyebabkan agitasi, aritmia, sedasi, disfungsi seksual, peningkatan berat badan, retensi urin, dan muntah. Hipotensi juga dapat terjadi, yang berkaitan dengan dosis yang digunakan.

Litium

Penggunaan litium dan beberapa jenis obat secara bersamaan harus dihindari, karena obat-obatan ini meningkatkan konsentrasi litium dalam tubuh dan pada gilirannya meningkatkan risiko toksisitas litium, termasuk obat antihipertensi, OAINS, ACE inhibitor, dan antibiotik.^[2] Untuk obat antihipertensi, diuretik menyebabkan kehilangan natrium, yang mengurangi klirens litium di ginjal, sementara gejala toksisitas litium juga telah dilaporkan ketika metildopa digunakan bersamaan dengan litium.^[15] OAINS memiliki efek yang serupa dengan obat diuretik, yaitu menurunkan klirens litium di ginjal.

Beberapa obat lain menurunkan konsentrasi litium dalam tubuh, yang menurunkan efektivitas litium, termasuk verapamil, diuretik osmotik, penghambat anhidrase karbonat, kafein, dan teofilin.^[2]

Antikonvulsan

Dibandingkan dengan antikonvulsan lain, valproat dan karbamazepin lebih mungkin berinteraksi dengan obat lain karena aktivitas enzimatik sitokrom P450 yang tinggi. Valproat menghambat enzim CYP dan akan meningkatkan konsentrasi obat yang diinaktivasi oleh enzim ini di dalam tubuh. Karbamazepin merupakan penginduksi poten beberapa jenis enzim sitokrom P450, sehingga menurunkan efek obat yang juga dimetabolisme oleh enzim ini. Obat-obatan yang terpengaruh meliputi kortikosteroid, penghambat penyerapan kembali serotonin selektif, penghalang saluran kalsium, kontrasepsi oral, warfarin, dll.^{[2][16][17][18][19]}

Metabolisme antikonvulsan dapat dihambat oleh antidepresan dan antipsikotik, sehingga meningkatkan konsentrasi antikonvulsan di dalam tubuh, yang pada gilirannya meningkatkan efek samping antikonvulsan. Glikoprotein P atau transporter lain seperti uridin difosfat glukuronosiltransferase dipengaruhi oleh antikonvulsan. Hal ini mengubah konsentrasi serum obat yang diangkut oleh protein-protein ini. Valproat adalah obat yang terikat secara ekstensif pada protein plasma dan oleh karena itu akan menggantikan atau digantikan oleh obat-obatan yang terikat protein tinggi seperti salisilat, naproksen, dan diazepam. Antikonvulsan juga dapat saling memengaruhi, meskipun interaksi ini umumnya moderat karena biasanya dapat mengkompensasi penurunan efikasi antikonvulsan yang mungkin terjadi.^[17][18]

Antipsikotik

Antipsikotik bergantung pada enzim sitokrom P450 untuk metabolisme. Pemberian obat-obatan yang merupakan pengimbas dan penghambat enzim-enzim ini secara bersamaan dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi antipsikotik dalam tubuh, dan perubahan dosis mungkin diperlukan untuk mempertahankan efektivitas antipsikotik.

Asenapin dan kuetiapin dapat berinteraksi dengan obat-obatan yang memiliki efek samping serupa seperti sedasi, efek antikolinergik, penambahan berat badan, hipotensi, atau Parkinsonisme, yang dapat menyebabkan efek samping yang lebih serius. Olanzapin dapat dipengaruhi oleh asap rokok, sementara ziprasidon dapat menyebabkan perpanjangan QT jika digunakan bersama obat lain yang memiliki efek jantung serupa.^[14]