Setuksimab adalah obat penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) yang digunakan untuk pengobatan kanker usus besar metastatik serta kanker kepala dan leher. Setuksimab adalah antibodi monoklonal kimerik (tikus/manusia) yang diberikan melalui infus intravena.[1]
Setuksimab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2004.[3]
Sejarah
Pengamatan pada penghambatan EGFR dipublikasikan pada tahun 1988.[4] Yeda Research, atas nama Institut Sains Weizmann di Israel,[5] menantang paten milik Aventis,[6] yang dilisensikan oleh Imclone, untuk penggunaan antibodi reseptor faktor pertumbuhan epidermal dalam kombinasi dengan kemoterapi, untuk memperlambat pertumbuhan tumor tertentu yang diajukan pada tahun 1989 oleh Rhone-Poulenc-Rorer.[7] Pengadilan memutuskan bahwa Yeda adalah pemilik tunggal paten di AS, sementara Yeda dan Sanofi-Aventis memiliki bersama mitra asing paten tersebut.[8][9][10]
Kegunaan medis
Di AS, setuksimab diindikasikan untuk pengobatan kanker kepala dan leher serta kanker usus besar.[1]
Di Uni Eropa, setuksimab diindikasikan untuk pengobatan kanker usus besar metastatik tipe liar RAS yang mengekspresikan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan untuk pengobatan kanker sel skuamosa pada kepala dan leher.[2]
Kanker kepala dan leher
Setuksimab disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) pada bulan Maret 2006, untuk digunakan dalam kombinasi dengan terapi radiasi untuk mengobati karsinoma sel skuamosa pada kepala dan leher (SCCHN) atau sebagai agen tunggal pada orang yang telah menjalani terapi berbasis platinum sebelumnya.[11] Uji Coba Registrasi Fase III IMCL-9815, penambahan setuksimab pada radioterapi meningkatkan hasil klinis terlepas dari status p16 atau HPV dibandingkan dengan radioterapi saja.[12] Namun, penelitian selanjutnya[13] dan uji klinis (NRG Oncology RTOG 1016[14] dan De-ESCALaTE HPV[15]) menunjukkan bahwa Setuksimab secara signifikan lebih rendah dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas progresi, jika dibandingkan dengan sisplatin.
Salah satu efek samping yang lebih serius dari terapi setuksimab adalah timbulnya ruam seperti jerawat. Umumnya, hal ini dapat disembuhkan.[18]
Reaksi infus yang lebih parah termasuk tetapi tidak terbatas pada: demam, menggigil, urtikaria, gatal, ruam, hipotensi, mual, muntah, sakit kepala, sesak napas, mengi, angioedema, pusing, anafilaksis, dan henti jantung. Efek samping umum lainnya termasuk fotosensitivitas, hipomagnesemia karena pemborosan magnesium, dan yang lebih jarang terjadi adalah toksisitas paru dan jantung.[19]
Alergi Alfa-gal
Wilayah geografis tertentu memiliki tingkat reaksi anafilaksis yang tinggi terhadap setuksimab setelah paparan pertama terhadap obat ini. Hal ini tidak biasa karena paparan terhadap alergen harus terjadi sebelum timbulnya alergi. Kurang dari 1% orang di Amerika Serikat bagian timur laut bereaksi, sementara lebih dari 20% di tenggara bereaksi.[20][21]
Mekanisme kerja
Setuksimab adalah antibodi monoklonal kimerik (tikus/manusia) yang mengikat dan menghambat EGFR.[21]
Pengujian KRAS
Gen KRAS mengkode protein G kecil pada jalur EGFR. Setuksimab dan penghambat EGFR lainnya hanya bekerja pada tumor yang KRAS-nya tidak bermutasi.[22][23]
Pada bulan Juli 2009, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memperbarui label dua obat antibodi monoklonal anti-EGFR (panitumumab dan setuksimab) yang diindikasikan untuk pengobatan kanker usus besar metastatik untuk menyertakan informasi tentang mutasi KRAS.[24]
Ada beberapa bukti bahwa tumor kolorektal dengan mutasi KRAS G13D (glisina menjadi aspartat pada kodon 13) merespons penghambatan EGFR (khususnya dengan setuksimab).[25] Sementara mekanismenya masih dalam penyelidikan, temuan saat ini menunjukkan bahwa kerentanan terhadap penghambatan EGFR disebabkan oleh bagaimana varian khusus ini mempertahankan interaksi dengan protein pengaktif GTPase (GAP) NFI.[26][27]
Masyarakat dan budaya
Pembuatan
Eli Lilly and Company bertanggung jawab atas pembuatan dan penyediaan Erbitux dalam bentuk bahan farmasi aktif (API), dalam bentuk curah, untuk penggunaan klinis dan komersial di AS dan Kanada.
Merck KGaA memproduksi Erbitux untuk dipasok di wilayahnya (di luar AS dan Kanada) serta di Jepang.[28]
Distribusi
Erbitux dipasarkan di AS dan Kanada oleh Eli Lilly.
Di luar AS dan Kanada, Erbitux dikomersialkan oleh Merck KGaA. Eli Lilly menerima royalti dari Merck KGaA.
Perjanjian terpisah memberikan hak eksklusif bersama antara Merck, Bristol-Myers Squibb, dan Eli Lilly di Jepang dan berakhir pada tahun 2032.[28]
Ekonomi
Setuksimab diberikan melalui terapi intravena dan biayanya mencapai $30.000 untuk delapan minggu pengobatan per pasien.[29]
Merck KGaA memperoleh 887 juta euro ($1,15 miliar) dari penjualan Erbitux pada tahun 2012, dari kanker kepala dan leher serta kanker usus; sementara Bristol-Myers Squibb memperoleh $702 juta dari penjualan obat tersebut.[30]
Biosimilar
Hingga tahun 2023, tidak ada biosimilar setuksimab.[31]
Perdagangan orang dalam
Setuksimab gagal memperoleh persetujuan FDA pada tahun 2001, yang menyebabkan harga saham pengembang ImClone turun drastis. Sebelum pengumuman tersebut, beberapa eksekutif menjual saham, dan SEC meluncurkan penyelidikan terhadap perdagangan orang dalam. Hal ini mengakibatkan kasus pidana yang dipublikasikan secara luas, yang mengakibatkan hukuman penjara bagi selebriti media Martha Stewart, kepala eksekutif ImClone Samuel D. Waksal dan broker Stewart di Merrill Lynch, Peter Bacanovic.[32][33]
Penelitian
Khasiat setuksimab dieksplorasi dalam uji klinis kanker lambung stadium lanjut yang dipublikasikan pada tahun 2013, hasilnya setuksimab tidak menunjukkan manfaat terhadap kelangsungan hidup.[34]
Uji coba terkontrol acak multisenter fase III tahun 2020 yang dipimpin oleh Universitas Kolese London menunjukkan bahwa menambahkan setuksimab ke kemoterapi perioperatif memperburuk kelangsungan hidup pasien kanker usus besar dengan metastasis hati yang dapat dioperasi. Dengan tindak lanjut lebih dari lima tahun, median kelangsungan hidup keseluruhan (OS) turun dari 81 bulan untuk pasien yang diobati dengan kemoterapi saja sebelum dan setelah reseksi hati; menjadi 55,4 bulan bagi mereka yang juga menerima setuksimab.[35]
Sebuah studi fase II multisenter satu lengan sedang dilakukan, yang dirancang untuk mengevaluasi khasiat dan keamanan setuksimab untuk pengobatan kordoma stadium lanjut (tidak dapat direseksi)/metastasis.[36]
↑USpatent 6217866,Sela M, Pirak E, Hurwitz E,"Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same",diterbitkan tanggal 2001-04-17, diberikan kepada Yeda Research & Development
↑"Archived copy"(PDF). Diarsipkan(PDF) dari versi aslinya tanggal 17 August 2024. Diakses tanggal 17 August 2024. Pemeliharaan CS1: Salinan terarsip sebagai judul (link)
