Saat menjabat sebagai sinematografer untuk film Roar tahun 1981, de Bont mengalami salah satu dari banyak cedera yang terjadi selama pembuatan film, ketika seekor singa mengangkat kulit kepalanya, sehingga memerlukan 220 jahitan. Setelah Roar, de Bont merekam film horor tahun 1983Cujo, sebuah adaptasi dari novel Stephen King dengan judul yang sama.
Di tahun 1988, ia menjadi direktur fotografi di film aksi Die Hard yang mendapat pujian kritis. Tahun berikutnya, de Bont syuting film thriller aksi yang disutradarai Ridley Scott, Black Rain.
Mengarahkan
De Bont memulai debut penyutradaraannya dengan film thriller aksi Speed di tahun 1994, yang menjadi hits. Dia menindaklanjutinya dengan Twister yang lebih sukses di tahun 1996. Sejak saat itu, keluarannya meraih kesuksesan komersial dan kritis yang beragam. Di tahun 1997, ia kembali menyutradarai sekuel Speed 2: Cruise Control, yang mengalami kegagalan komersial dan kritis. Di tahun 1999, ia mengawasi pembuatan ulang The Haunting yang sukses secara komersial, yang umumnya mendapat ulasan negatif dari para kritikus di saat itu. Penampilan penyutradaraannya yang terbaru adalah film petualangan aksi tahun 2003Lara Croft: Tomb Raider – The Cradle of Life, berdasarkan seri video game dengan nama yang sama, dan dibintangi oleh Angelina Jolie sebagai Lara Croft yang eponymous.
