Absorpsi

Gabapentin dan pregabalin diserap dari usus melalui proses transpor aktif yang dimediasi oleh transporter asam amino netral besar 1 (LAT1, SLC7A5), transporter untuk asam amino seperti L-leusina dan L-fenilalanina.^[1][33][40] Sangat sedikit (kurang dari 10 obat) yang diketahui diangkut oleh transporter ini.^[41] Tidak seperti gabapentin yang diangkut hanya oleh LAT1,^[40][42] pregabalin tampaknya diangkut tidak hanya oleh LAT1 tetapi juga oleh pembawa lain. LAT1 mudah jenuh, sehingga farmakokinetik gabapentin bergantung pada dosis, dengan bioavailabilitas yang berkurang dan tingkat puncak yang tertunda pada dosis yang lebih tinggi. Sebaliknya, hal ini tidak berlaku untuk pregabalin, yang menunjukkan farmakokinetik linier dan tidak ada saturasi penyerapan.^[1] Demikian pula, gabapentin enakarbil diangkut bukan oleh LAT1 tetapi oleh transporter monokarboksilat 1 (MCT1) dan transporter multivitamin yang bergantung pada natrium (SMVT), dan tidak ada saturasi bioavailabilitas yang diamati dengan obat tersebut hingga dosis 2.800 mg.^[43] Sama seperti gabapentin dan pregabalin, analog dekat fenibut yakni baklofen (baklofen secara spesifik adalah 4-klorofenibut) diangkut oleh LAT1, meskipun merupakan substrat yang relatif lemah untuk transporter tersebut.^[41][44]

Bioavailabilitas oral gabapentin sekitar 80% pada dosis 100 mg yang diberikan tiga kali sehari setiap 8 jam, tetapi menurun menjadi 60% pada dosis 300 mg, 47% pada 400 mg, 34% pada 800 mg, 33% pada 1.200 mg, dan 27% pada 1.600 mg, semuanya dengan jadwal pemberian dosis yang sama.^[42][43] Sebaliknya, bioavailabilitas oral pregabalin lebih besar dari/atau sama dengan 90% di seluruh rentang dosis klinisnya (75 hingga 900 mg/hari). Makanan tidak secara signifikan mempengaruhi bioavailabilitas oral pregabalin. Sebaliknya, makanan meningkatkan tingkat area di bawah kurva gabapentin sekitar 10%.^[42] Obat-obatan yang meningkatkan waktu transit gabapentin di usus halus dapat meningkatkan bioavailabilitas oralnya; ketika gabapentin diberikan bersamaan dengan morfin oral (yang memperlambat peristaltik usus),^[45] bioavailabilitas oral dosis 600 mg gabapentin meningkat sebesar 50%.^[42] Bioavailabilitas oral gabapentin enakarbil (sebagai gabapentin) lebih besar dari atau sama dengan 68%, di semua dosis yang dinilai (hingga 2.800 mg), dengan rata-rata sekitar 75%.^[43][1] Berbeda dengan gabapentinoid lainnya, farmakokinetik fenibut masih sedikit dipelajari, dan bioavailabilitas oralnya tidak diketahui. Namun, tampaknya setidaknya 63% pada dosis tunggal 250 mg, berdasarkan fakta bahwa fraksi phenibut ini ditemukan dalam urin tanpa perubahan pada sukarelawan sehat yang diberikan dosis ini.^[24]

Gabapentin pada dosis rendah 100 mg memiliki T_max (waktu mencapai kadar puncak) sekitar 1,7 jam; sedangkan T_max meningkat menjadi 3 hingga 4 jam pada dosis yang lebih tinggi. Tmax pregabalin umumnya kurang dari atau sama dengan 1 jam pada dosis 300 mg atau kurang.^[1] Namun, makanan telah ditemukan secara substansial menunda penyerapan pregabalin dan secara signifikan mengurangi kadar puncak tanpa memengaruhi bioavailabilitas obat; nilai T_max untuk pregabalin adalah 0,6 jam dalam keadaan puasa dan 3,2 jam dalam keadaan kenyang (perbedaan 5 kali lipat), dan C_max berkurang 25–31% dalam keadaan kenyang dibandingkan dengan keadaan puasa. Berbeda dengan pregabalin, makanan tidak secara signifikan mempengaruhi T_max gabapentin, dan meningkatkan Cmax gabapentin sekitar 10%.^[42] T_max formulasi lepas cepat (IR) gabapentin enakarbil (sebagai gabapentin aktif) adalah sekitar 2,1 hingga 2,6 jam di semua dosis (350–2.800 mg) dengan pemberian tunggal dan 1,6 hingga 1,9 jam di semua dosis (350–2.100 mg) dengan pemberian berulang.^[46] Sebaliknya, T_max dari formulasi lepas lambat (XR) gabapentin enakarbil adalah sekitar 5,1 jam pada dosis tunggal 1.200 mg dalam keadaan puasa dan 8,4 jam pada dosis tunggal 1.200 mg dalam keadaan kenyang.^[46] T_max fenibut belum dilaporkan,^[24] tetapi awalan aksi dan efek puncak telah dijelaskan masing-masing terjadi pada 2 hingga 4 jam dan 5 hingga 6 jam, setelah konsumsi oral pada pengguna rekreasi yang mengonsumsi dosis tinggi (1–3 g).^[47]

Distribusi

Gabapentin, pregabalin, dan fenibut semuanya menembus sawar darah otak dan masuk ke sistem saraf pusat.^[33][24] Namun, karena lipofilitasnya yang rendah,^[42] gabapentinoid membutuhkan transportasi aktif melintasi sawar darah otak.^{[40][33][48][49]} LAT1 diekspresikan secara tinggi pada sawar darah otak^[50] dan mengangkut gabapentinoid yang terikat padanya ke dalam otak.^{[40][33][48][49]} Seperti halnya penyerapan gabapentin di usus yang dimediasi oleh LAT1, transportasi gabapentin melintasi sawar darah otak oleh LAT1 bersifat jenuh. Gabapentin tidak berikatan dengan transporter obat lain seperti P-glikoprotein (ABCB1) atau OCTN2 (SLC22A5).^[40]

Gabapentin dan pregabalin tidak terikat secara signifikan pada protein plasma (<1%).^[42] Analog fenibut (baklofen) menunjukkan ikatan protein plasma yang rendah sebesar 30%.^[51]

Metabolisme

Gabapentin, pregabalin, dan fenibut semuanya mengalami sedikit atau tidak ada metabolisme.^[1][42][24] Sebaliknya, gabapentin enakarbil, yang bertindak sebagai bakal obat gabapentin, harus mengalami hidrolisis enzimatik agar menjadi aktif.^[1][43] Hal ini dilakukan melalui esterase non-spesifik di usus dan dalam jumlah yang lebih sedikit di hati.^[1]

Eliminasi

Gabapentin, pregabalin, dan fenibut semuanya dieliminasi melalui ginjal dalam urin. Semuanya memiliki waktu paruh eliminasi yang relatif singkat, dengan nilai yang dilaporkan masing-masing 5 hingga 7 jam; 6,3 jam; dan 5,3 jam.^[42][24] Demikian pula, waktu paruh terminal gabapentin enakarbil IR (sebagai gabapentin aktif) singkat, yaitu sekitar 4,5 hingga 6,5 ​​jam.^[46] Karena waktu paruh eliminasinya yang singkat, gabapentin harus diberikan 3 hingga 4 kali sehari untuk mempertahankan kadar terapeutik.^[43] Demikian pula, pregabalin telah diberikan 2 hingga 3 kali sehari dalam studi klinis.^[42] Fenibut juga diminum 3 kali sehari.^[52][53] Sebaliknya, gabapentin enakarbil diminum dua kali sehari dan gabapentin XR diminum sekali sehari.^[54]