Standard Liege

Pada tanggal 17 September 2006, di usia 17 tahun Witsel melakukan debut dengan Standard Liège selama pertandingan kompetitif melawan FC Brussels ketika ia menggantikan Steven Defour pada menit ke-89. Sebelas hari kemudian, ia membuat debutnya di Eropa sebagai pemain pengganti.

Selama musim 2007-08, pada usia 18 tahun, ia adalah anggota kunci dalam skuat dari Standard Liège, pemenang gelar Liga Belgia tahun itu. Selama tahun itu, ia tampil membentuk sebuah lini tengah yang dihuni oleh pemain-pemain berbakat yang sangat muda, bersama-sama dengan Marouane Fellaini dan bakat Belgia Steven Defour. Pada musim berikutnya, ia mencetak gol kemenangan dari titik penalti dalam playoff leg kedua Championship. Dia biasanya dikenal karena teknik yang sangat bagus serta passingnya.

Pada tanggal 30 Agustus 2009, Witsel memicu kontroversi ketika ia mematahkan kaki Marcin Wasilewskipada pergelangan kakinya saat pertandingan antara Anderlecht dan Standard.^[8][9] Setelah tackling, Witsel memprotes kartu merah, mengklaim bahwa itu adalah sebuah kecelakaan tanpa disengaja, sebelum diusir keluar lapangan. Dia segera meminta maaf, tetapi mendapat subyek kritik dari media dan beberapa ancaman kematian banyak dari fans Anderlecht dan fans Polandia.^[10] Larangan awal sampai dengan 23 November oleh Asosiasi Sepak bola Belgia,^[11] kemudian dikurangi naik banding ke delapan pertandingan.^[12]

Benfica

Axel Witsel menandatangani kontrak untuk klub raksasa Portugal Benfica durasi kontrak lima tahun pada tanggal 13 Juli 2011, termasuk klausul pembelian € 40.000.000.^[13] Witsel mencetak dua gol dalam kemenangan 3-1 melawan FC Twente, di play-off leg kedua Liga Champions, pada tanggal 24 Agustus 2011, membawa Benfica ke babak grup dengan kemenangan agregat 5-3.^[14]

Dia mencetak gol pembuka dalam pesta gol 4-1 atas Vitória de Guimarães di TACA da Liga pada tanggal 9 Januari 2012.^[15] Ia kemudian mencetak gol, assist dari Nolito dalam kekalahan 4-1 dari Vitória de Setúbal. Witsel mencetak gol keempat melawan Santa Clara pada tanggal 18 Januari di pertandingan TACA da Liga.^[16] Benfica mencapai final pada tanggal 14 April melawan Gil Vicente dan Witsel dianugerahi penghargaan sebagai Man of the match Benfica. Gelar keempat mereka di TACA da gelar Liga dengan kemenangan 2-1.^[17]

Zenit St Petersburg

Pada tanggal 3 September 2012, Witsel menandatangani kontrak untuk FC Zenit Saint Petersburg dengan nilai € 40 juta (£ 32.500.000), setelah menandatangani kontrak lima tahun,^[18]

Witsel melakukan debut di Liga Premier Rusia pada 14 September, menggantikan Konstantin Zyryanov di menit 70 dalam kekalahan Zenit 2-0 dari Terek Grozny.^[19] Ia mencetak dua gol awalnya untuk klub itu pada tanggal 30 November ketika Zenit mengalahkan FC Spartak Moskwa 4-2 di Stadion Luzhniki.^[20]

Tianjin Quanjian

Pada tanggal 3 Januari 2017, FC Zenit Saint Petersburg mengumumkan bahwa Witsel secara resmi bergabung dengan klub sepak bola cina Tianjin Quanjian dengan nilai € 18 juta.^[21]

Pada tanggal 4 Maret 2017, Witsel melakukan debut pertamanya untuk Quanjian dalam kekalahan 2-0 berhadapan dengan Guangzhou R&F. Seminggu kemudian dia mencetak gol pertama untuk klub di Chinese Super League dalam pertandingan imbang 1-1 melawan Shanghai Greenland Shenhua F.C..^[22]

Borussia Dortmund

Pada tanggal 6 Agustus 2018, Witsel menandatangani kontrak untuk klub Jerman, Borussia Dortmund untuk kontrak 4 tahun hingga 30 Juni 2022 dengan nilai € 20 juta.^[23]

Pada tanggal 21 Agustus 2018 Witsel membuat gol pertamanya di injury time untuk menyamakan kedudukan 1-1 kontra SpVgg Greuther Fürth di pertandingan Piala DFB putaran pertama untuk kemudian tim memperoleh kemenangan 2-1 di waktu tambahan. Kemudian Witsel mencetak gol Bundesliga pertama pada debut perdana di liga untuk klub dengan tendangan akrobatik dalam kemenangan 4-1 kontra RB Leipzig.^[24]

Atletico De Madrid

Pada 7 Juli 2022, Atlético Madrid secara resmi mengumumkan bahwa Witsel telah menandatangani kontrak berdurasi satu tahun dengan klub tersebut melalui transfer bebas setelah kontraknya bersama Borussia Dortmund berakhir.^[25] Di bawah pelatih Diego Simeone, Witsel mulai bermain sebagai bek tengah dalam formasi tiga bek 5–3–2.^[26] Pada 12 November 2023, ia mencetak gol pertamanya di La Liga dalam kemenangan 3–1 atas Villarreal.^[27]

Pada 13 Juni 2024, ia memperpanjang kontraknya hingga tahun 2025.^[28][29] Ia turut berpartisipasi dalam 2025 FIFA Club World Cup, mencetak gol dalam kemenangan fase grup 3–1 melawan Seattle Sounders, sebelum meninggalkan klub setelah kontraknya berakhir.^[30]

Girona

Pada 12 Agustus 2025, Witsel menandatangani kontrak berdurasi satu tahun dengan Girona, yang juga bermain di kasta tertinggi sepak bola Spanyol.^[31] Pada 18 Oktober 2025, ia mencetak gol pertamanya untuk Girona dalam pertandingan melawan Barcelona.