al-Quwatli memasuki politik Suriah pada tahun 1930-an sebagai anggota Blok Nasional, gabungan partai-partai Arab yang memimpin perlawanan terhadap kekuasaan Prancis. Sebagai pemuda ia terlibat dalam Al-Fatat, kelompok pembangkang bawah tanah terhadap Kesultanan Usmaniyah, sehingga ia ditahan pada tahun 1916. Saat Perang Dunia I meletus ia dibebaskan dan menjadi pamong praja bagi RajaFaisal I dari Irak. Pada tahun 1920, saat dideklarasikannya Mandat Prancis, al-Quwatli kembali ditangkap dan kemudian dijatuhi hukuman mati. Ia lari ke Jenewa melalui Mesir dan menjadi salah satu pendiri Kongres Suriah-Palestina dalam pengasingan. Pada tahun 1924 al-Quwatli kembali ke Suriah, dan sekali lagi diasingkan pada tahun 1927. Kemudian ia diberikan amnesti umum pada tahun 1932.
