Struktur kimia bortezomib, penghambat proteasom pertama yang disetujui untuk digunakan.
Penghambat proteasom (juga dikenal sebagai –zomib)[1] adalah golongan obat yang menghambat kerja proteasom. Proteasom adalah kompleks protein besar yang digunakan untuk memecah protein lain. Penghambat ini sedang dipelajari untuk pengobatan kanker. Obat-obatan seperti bortezomib, karfilzomib, dan iksazomib telah disetujui untuk digunakan dalam pengobatan mieloma multipel dan limfoma sel mantel. Obat-obatan ini juga bekerja sebagai imunosupresan dan menghambat resorpsi tulang.[2]
Penghambat proteasom paling umum dikategorikan menjadi dua kelompok berbeda, yakni analog sintetis dan produk alami. Penghambat sintetik adalah senyawa yang semuanya berbasis peptida seperti peptida... benzamida, alfa-ketoamida, aldehida, alfa-ketoaldehida, vinil sulfona, dan asam boronat. Penghambat produk alami tidak memiliki struktur inti dan farmakofor yang sama, produk alami ini sama selektif dan ampuhnya dengan penghambat sintetik, misalnya laktasistin.[3] Laktasistin adalah penghambat proteasom alami, yang ditemukan karena kemampuannya untuk menghambat perkembangan sel, dengan menargetkan proteasom 20S.[4] Contoh lain dari penghambat alami adalah PI31, yang secara alami terdapat dalam tubuh manusia dan digunakan untuk menjaga proteostasis.[5]
Mekanisme
Ini merupakan struktur kimia karfilzomib, penghambat proteasom yang dikenal, yang sekarang digunakan dalam pengobatan kanker.
Hipotesis yang paling umum adalah bahwa ketika proteasom dihambat, menyebabkan penumpukan protein di dalam sel, menimbulkan lingkungan beracun yang menyebabkan kematian sel.[6] Penghambat proteasom yang paling umum memblokir jalur proteasom-ubikuitin dengan menargetkan langsung proteasom 20S itu sendiri, daripada menghambat ubikuitinasi protein, atau identifikasi substrat ini.[7]
Beberapa mekanisme kemungkinan terlibat, tetapi penghambatan proteasom dapat mencegah degradasi faktor pro-apoptosis seperti protein p53, memungkinkan aktivasi kematian sel terprogram pada sel neoplastik yang bergantung pada penekanan jalur pro-apoptosis. Misalnya, bortezomib menyebabkan perubahan cepat dan dramatis pada kadar peptida intraseluler.[8]
Contoh
Penghambat proteasom non-peptida pertama yang ditemukan adalah produk alami laktasistin.[9]Struktur kimia Iksazomib, yang sekarang umum digunakan sebagai pengobatan kanker.
PI31 bertindak sebagai penghambat proteasom 20S yang digunakan untuk proteostasis yang terjadi secara alami di dalam tubuh manusia.[19]
Anggota yang disetujui
Bortezomib: disetujui pada tahun 2003. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang disetujui untuk digunakan di AS. Atom boronnya mengikat situs katalitik proteasom 26S.[20]
Karfilzomib: disetujui oleh FDA untuk mieloma multipel kambuh dan refrakter pada tahun 2012.[21] Obat ini mengikat secara ireversibel dan menghambat aktivitas seperti kimotripsin dari proteasom 20S.
Iksazomib: disetujui oleh FDA pada tahun 2015 untuk digunakan dalam kombinasi dengan lenalidomida dan deksametason untuk pengobatan mieloma multipel setelah setidaknya satu terapi sebelumnya. Ini merupakan penghambat proteasom pertama yang tersedia secara oral.[22]
↑Cvek B, Dvorak Z (August 2008). "The value of proteasome inhibition in cancer. Can the old drug, disulfiram, have a bright new future as a novel proteasome inhibitor?". Drug Discovery Today. 13 (15–16): 716–22. doi:10.1016/j.drudis.2008.05.003. PMID18579431.
↑Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (February 2013). "International Society of Sports Nutrition Position Stand: beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB)". J. Int. Soc. Sports Nutr. 10 (1) 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC3568064. PMID23374455. Skeletal muscle proteolysis is increased in catabolic states such as fasting, immobilization, aging, and disease [77]. HMB has been shown to decrease skeletal muscle protein degradation both in vitro[72,73] and in vivo[78].... Indeed, HMB has been shown to decrease proteasome expression [72] and activity [72,78-80] during catabolic states, thus attenuating skeletal muscle protein degradation through the ubiquitin-proteasome pathway.
↑Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). "Effects of amino acid derivatives on physical, mental, and physiological activities". Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 55 (13): 1793–1807. doi:10.1080/10408398.2012.708368. PMID24279396. S2CID22657268. HMB, a derivative of leucine, prevents muscle damage and increases muscle strength by reducing exercise-induced proteolysis in muscles and also helps in increasing lean body mass.
↑Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (June 2013). "Effects of leucine and its metabolite β-hydroxy-β-methylbutyrate on human skeletal muscle protein metabolism". J. Physiol. 591 (11): 2911–2923. doi:10.1113/jphysiol.2013.253203. PMC3690694. PMID23551944. although orally supplied HMB produced no increase in plasma insulin, it caused a depression in MPB (−57%). Normally, postprandial decreases in MPB (of ~50%) are attributed to the nitrogen-sparing effects of insulin since clamping insulin at post-absorptive concentrations (5 μU ml−1) while continuously infusing AAs (18 g h−1) did not suppress MPB (Greenhaff et al. 2008), which is why we chose not to measure MPB in the Leu group, due to an anticipated hyperinsulinaemia (Fig. 3C). Thus, HMB reduces MPB in a fashion similar to, but independent of, insulin. These findings are in-line with reports of the anti-catabolic effects of HMB suppressing MPB in pre-clinical models, via attenuating proteasomal-mediated proteolysis in response to LPS (Eley et al. 2008).
