Frank Berger sedang bekerja di laboratorium sebuah perusahaan obat Britania Raya, mencari pengawet untuk penisilin, ketika ia memperhatikan bahwa senyawa yang disebut mefenesin (atau mianesin) menenangkan hewan pengerat laboratorium tanpa benar-benar membuat mereka tertidur.[1] Berger kemudian merujuk pada efek "penenang" ini dalam sebuah artikel bersejarah yang diterbitkan oleh British Journal of Pharmacology pada tahun 1946.[2][3] Namun, terdapat tiga kelemahan utama dalam penggunaan mefenesin sebagai obat penenang: durasi kerja yang sangat singkat, efek yang lebih besar pada sumsum tulang belakang daripada pada otak (mengakibatkan indeks terapeutik yang sangat rendah), dan aktivitas yang lemah.[4]
Pada Mei 1950, setelah pindah ke Carter Products di New Jersey, Berger dan seorang ahli kimia yakni Bernard John Ludwig mensintesis senyawa penenang yang terkait secara kimia, yakni meprobamat, yang mengatasi ketiga kekurangan tersebut.[5]Wallace Laboratories, anak perusahaan Carter Products, membeli lisensi tersebut dan menamai produk baru mereka "Miltown" sesuai dengan nama distrik Milltown, New Jersey. Diluncurkan pada tahun 1955, obat ini dengan cepat menjadi obat psikotropika terlaris pertama dalam sejarah Amerika, menjadi populer di Hollywood dan mendapatkan ketenaran karena efeknya yang tampak "ajaib".[6] Sejak itu, obat ini telah dipasarkan dengan lebih dari 100 nama dagang, mulai dari Amepromat hingga Quivet dan Zirpon.[7]
Sebuah studi pada Desember 1955 terhadap 101 pasien di Rumah Sakit Negara Bagian Mississippi di Whitfield, Rankin County, Mississippi, menemukan bahwa meprobamat bermanfaat dalam mengurangi "gejala mental": 3% pasien sembuh total, 29% membaik secara signifikan, 50% membaik sebagian, sementara 18% hanya mengalami sedikit perubahan. Pasien yang cenderung merusak diri sendiri menjadi lebih kooperatif dan tenang, serta mengalami pemulihan kemampuan berpikir logis. Dalam 50% kasus, relaksasi menghasilkan kebiasaan tidur yang lebih baik. Setelah uji coba tersebut, hidroterapi dan semua jenis terapi kejut kemudian dihentikan.[8] Meprobamat ditemukan membantu dalam pengobatan pecandu alkohol pada tahun 1956.[9] Pada tahun 1957, lebih dari 36 juta resep meprobamat telah diisi di AS saja, satu miliar pil telah diproduksi, dan obat ini mencakup sepertiga dari semua resep yang ditulis.[10] Berger selaku direktur klinis Wallace Laboratories menggambarkannya sebagai relaksan sistem saraf pusat, sedangkan obat penenang lainnya menekan sistem saraf pusat. Sebuah studi Universitas Michigan menemukan bahwa meprobamat memengaruhi kemampuan mengemudi. Meskipun pasien melaporkan dapat lebih mudah rileks, meprobamat tidak sepenuhnya menghilangkan perasaan tegang mereka. Pengungkapan ini terjadi pada pertemuan ilmiah khusus di Barbizon Plaza Hotel di New York City, di mana Aldous Huxley menyampaikan pidato pada sesi malam. Ia memprediksi pengembangan banyak bahan kimia "yang mampu mengubah kualitas kesadaran manusia" dalam beberapa tahun ke depan.[11]
Meprobamat adalah salah satu obat pertama yang diiklankan secara luas kepada masyarakat umum, dengan pengguna Milton Berle mempromosikan obat tersebut secara besar-besaran di acara televisinya, menyebut dirinya "Paman Miltown".[12] Miltown segera menjadi sangat terkenal dalam kehidupan Amerika tahun 1950-an, dengan 1 dari 20 orang Amerika telah menggunakannya pada akhir tahun 1956,[13] dan komedian populer membuat banyak lelucon tentang obat tersebut seperti halnya tentang Elvis Presley.[14]
Pada Januari 1960, Carter Products, Inc. dan American Home Products Corporation (yang memasarkan meprobamat dengan merek Equanil) didakwa telah berkonspirasi untuk memonopoli pasar obat penenang ringan. Terungkap bahwa penjualan meprobamat menghasilkan $40.000.000 untuk para terdakwa. Dari jumlah tersebut, American Home Products menyumbang sekitar dua pertiga dan Carter sekitar sepertiga. Pemerintah AS meminta perintah yang mewajibkan Carter untuk menyediakan paten meprobamat-nya secara gratis kepada perusahaan mana pun yang ingin menggunakannya.[15]
Pada April 1965, meprobamat dihapus dari daftar obat penenang ketika para ahli memutuskan bahwa obat tersebut adalah obat penenang. United States Pharmacopeia menerbitkan putusan tersebut. Pada saat yang sama, Medical Letter mengungkapkan bahwa meprobamat dapat menyebabkan kecanduan pada dosis yang tidak jauh di atas yang direkomendasikan.[16] Pada Desember 1967, meprobamat dimasukkan dalam amandemen pengendalian penyalahgunaan pada Undang-Undang Pangan, Obat, dan Kosmetik. Catatan tentang produksi dan distribusi wajib disimpan. Batasan diberlakukan pada durasi resep dan pengisian ulang.[17]
Produksi berlanjut sepanjang tahun 1960-an, tetapi pada tahun 1970, meprobamat terdaftar sebagai zat yang dikendalikan setelah ditemukan menyebabkan ketergantungan fisik dan psikologis.
Pada 19 Januari 2012, Badan Pengawas Obat Eropa mencabut izin pemasaran di Uni Eropa untuk semua obat yang mengandung meprobamat, "karena efek samping serius yang terlihat pada obat tersebut." Komite Badan untuk Produk Obat untuk Penggunaan Manusia "menyimpulkan bahwa manfaat meprobamat tidak lebih besar daripada risikonya."[18] Pada Oktober 2013, Kanada juga mencabut izin pemasaran.[19]
Farmakologi
Meskipun dipasarkan sebagai obat yang lebih aman, meprobamat memiliki sebagian besar efek farmakologis dan bahaya barbiturat dan bekerja pada situs pengikatan barbiturat (walaupun kurang menyebabkan kantuk pada dosis efektif). Dilaporkan memiliki beberapa sifat antikonvulsan terhadap sawan absens, tetapi dapat memperburuk sawan tonik-klonik umum.
Mekanisme kerja meprobamat belum sepenuhnya diketahui. Studi pada hewan menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek pada beberapa tempat di sistem saraf pusat, termasuk talamus dan sistem limbik. Meprobamat berikatan dengan reseptor GABAA[20][21] yang mengganggu komunikasi neuronal di formasi retikular dan sumsum tulang belakang, menyebabkan sedasi dan perubahan persepsi nyeri. Meprobamat memiliki kemampuan untuk mengaktifkan arus bahkan tanpa adanya GABA.[20] Sifat yang relatif unik ini membuat meprobamat sangat berbahaya jika digunakan bersamaan dengan obat-obatan lain yang dimediasi GABA (termasuk alkohol). Obat ini juga merupakan penghambat penyerapan kembali adenosina yang kuat.[22][23] Obat-obatan terkait termasuk karisoprodol dan tibamat (bakal obat meprobamat), fenprobamat, felbamat, mebutamat, dan metokarbamol.
Indikasi
Meprobamat diizinkan[di mana?] untuk meredakan kecemasan jangka pendek, meskipun belum diketahui apakah efek antikecemasan yang diklaim dari meprobamat dapat dipisahkan dari efek sedatifnya. Efektivitasnya sebagai agen selektif untuk pengobatan kecemasan belum terbukti pada manusia,[24] dan tidak digunakan sesering benzodiazepin untuk tujuan ini.
Meprobamat tersedia dalam tablet 200 dan 400 mg untuk pemberian oral. Obat ini juga merupakan komponen dari obat kombinasi Equagesic (meprobamat/aspirin, dihentikan di Inggris pada tahun 2002), yang bertindak sebagai relaksan otot.
Seperti barbiturat, meprobamat memiliki potensi analgesik/anestetik. Obat ini juga ditemukan sebagai komponen dari kapsul analgesik kombinasi Stopayne (bersama dengan parasetamol, kafein, dan kodein fosfat).
Efek samping dan overdosis
Gejala overdosis meprobamat meliputi kantuk, sakit kepala, lesu, tidak responsif, atau koma; kehilangan kendali otot; gangguan pernapasan yang parah atau penghentian pernapasan; atau syok.[25] Kematian telah dilaporkan dengan konsumsi meprobamat sekecil 12 g dan kelangsungan hidup dengan sebanyak 40 g. Dalam kasus overdosis, tablet meprobamat dapat membentuk bezoar lambung, yang memerlukan pengangkatan fisik massa tablet yang tidak larut melalui endoskopi, oleh karena itu pemberian arang aktif harus dipertimbangkan bahkan setelah 4 jam atau lebih atau jika kadarnya meningkat.[26]
Masalah kesehatan
Meprobamat adalah obat Golongan IV (S5 di Afrika Selatan)[27] berdasarkan Konvensi tentang Zat Psikotropika. Dengan penggunaan yang berkepanjangan, obat ini dapat menyebabkan ketergantungan fisik dan sindrom abstinensi yang berpotensi mengancam jiwa yang mirip dengan barbiturat dan alkohol (delirium tremens). Karena alasan ini, penghentian sering dicapai melalui regimen yang diperpanjang dengan dosis yang perlahan-lahan menurun selama beberapa minggu atau bahkan bulan. Alternatifnya, pasien dapat dialihkan ke agen gabaergik kerja lebih lama, seperti diazepam (dengan cara yang mirip dengan penggunaan terapi metadon untuk kecanduan opiat), sebelum mencoba pengurangan dosis.
Meskipun edema serebri akut secara luas diyakini sebagai penyebab awal kematian aktor dan ahli bela diri Bruce Lee pada tahun 1973, faktor lain yang mungkin memperparah dan dengan demikian berkontribusi pada kematian Lee adalah keputusannya untuk mengonsumsi Equagesic (merek yang menggabungkan meprobamat dengan aspirin).[28]
“Dalam edisi Januari 2008 dari Drug Safety Update, sebuah artikel berita mengumumkan tinjauan Eropa baru-baru ini terhadap karisoprodol yang mana Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia menyimpulkan bahwa risiko pengobatan lebih besar daripada manfaatnya. Tinjauan ini dipicu oleh kekhawatiran dari Badan Obat Norwegia bahwa karisoprodol (yang diubah menjadi meprobamat setelah pemberian) dikaitkan dengan peningkatan risiko penyalahgunaan, kecanduan, intoksikasi, dan gangguan psikomotor.” Februari 2008.[29]
Badan Pengawas Obat Eropa merekomendasikan penangguhan otorisasi pemasaran untuk obat-obatan yang mengandung meprobamat di Uni Eropa pada Januari 2012.
Meprobamat, 2-metil-2-propil-1,3-propanadiol dikarbamat disintesis melalui reaksi 2-metilvaleraldehida dengan dua molekul formaldehida dan transformasi selanjutnya dari 2-metil-2-propilpropan-1,3-diol yang dihasilkan menjadi dikarbamat melalui reaksi berurutan dengan fosgena dan amonia.
↑Phillis JW, Delong RE (June 1984). "A purinergic component in the central actions of meprobamate". European Journal of Pharmacology. 101 (3–4): 295–7. doi:10.1016/0014-2999(84)90174-2. PMID6468504.
↑DeLong RE, Phillis JW, Barraco RA (December 1985). "A possible role of endogenous adenosine in the sedative action of meprobamate". European Journal of Pharmacology. 118 (3): 359–62. doi:10.1016/0014-2999(85)90149-9. PMID4085561.
↑"Meprobamate". LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health, U.S. Department of Health & Human Services. Diarsipkan dari asli tanggal 2015-09-06.
↑USgranted 2724720,Berger FM, Ludwig BJ,"Dicarbamates of substituted propane diols",dikeluarkan tanggal 22 December 1955, diberikan kepada Carter Products Inc.
↑CHgranted 373026,Fries FA, Moenkemeyer K,"Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-2-propyl-propandiol-1,3",dikeluarkan tanggal 15 November 1963, diberikan kepada Huels Chemische Werke AG
↑Ludwig BJ, Piech EC (1951). "Some Anticonvulsant Agents Derived from 1,3-Propanediols". Journal of the American Chemical Society. 73 (12): 5779–5781. Bibcode:1951JAChS..73.5779L. doi:10.1021/ja01156a086.
