Bomer melakukan debut di televisi pada tahun 2000 melalui opera sabun berdurasi panjang All My Children. Ia lulus dari Universitas Carnegie Mellon dengan gelar Sarjana Seni Rupa (Bachelor of Fine Arts). Segera setelah itu, ia mendapat peran kontrak dalam Guiding Light, dan tampil di beberapa serial jam tayang utama, termasuk Tru Calling. Pada tahun 2005, Bomer melakukan debut film dalam film cerita seru Flightplan, kemudian pada tahun 2007 mulai dikenal melalui peran berulangnya dalam serial televisi NBC, Chuck. Sejak 2009 hingga 2014, ia berperan sebagai penipu ulung Neal Caffrey dalam serial USA Network, White Collar.
Bomer tampil dalam peran pendukung di film cerita seru In Time, drama komedi Magic Mike (2012) beserta sekuelnya pada tahun 2015, dan film neo-noir The Nice Guys (2016). Pada tahun 2015, ia memenangkan Penghargaan Golden Globe dan menerima nominasi Penghargaan Emmy Primetime untuk perannya sebagai seorang penulis yang menyembunyikan orientasi seksualnya dalam film televisi The Normal Heart. Bomer tampil sebagai bintang tamu pada musim keempat serial antologi horor FX, American Horror Story, dan kemudian dipromosikan menjadi pemeran utama pada musim kelimanya. Sejak saat itu, ia berperan sebagai Larry Trainor dalam serial Max, Doom Patrol (2019–2023), dan sebagai veteran Perang Dunia II yang menyembunyikan orientasi seksualnya dalam miniseri Fellow Travelers (2023).[1] Peran dalam Fellow Travelers kembali mengantarkannya meraih nominasi Penghargaan Golden Globe dan Penghargaan Emmy Primetime.
