Portugis masuk ke Nusantara di bawah pimpinan pelaut terkenalAfonso de Albuquerque (1453–1515). Ia merupakan 'arsitek' utama dari ekspansi Portugis ke Asia serta orang Eropa pertama yang memulai kolonisasi Eropa atas Nusantara.
Berikut ini adalah kronologis sejarah Indonesia pada era kolonialisme Portugis (1509–1602).
Portugis melakukan ekspedisi ke daerah utama penghasil rempah-rempah,yaitu maluku.
Perjalanan ekspedisi De Abreu dari Melaka menuju Madura, Bali, Lombok, Aru dan Banda. Dua kapal rusak di Banda. De Abreu kembali ke Melaka; Francisco Serrão memperbaiki kapal dan melanjutkan menuju ke Ambon, Ternate, dan Tidore. Serrão menawarkan dukungan bagi Ternate dalam perselisihannya dengan Tidore, pasukannya mendirikan sebuah pos Portugis di Ternate.
Portugis membangun pabrik-pabrik di Ternate dan Bacan.
Udara menyerang Demak dengan bantuan dari Raja Klungkung dari Bali. Pasukan Majapahit dipukul mundur, tetapi Sunan Ngudung tewas dalam pertempuran. Banyak pendukung Majapahit melarikan diri ke Bali.
Gunungjati dan anaknya Hasanuddin melakukan dakwah secara terbuka dan rahasia di Jawa Barat untuk memperlemah Kerajaan Pajajaran dan persekutuannya dengan Portugis. Pemerintah lokal di Banten, yang tadinya tergantung pada Pajajaran, masuk Islam dan bergabung dengan pihak Demak.
Demak menaklukkan Kediri, sisa-sisa Hindu dari kerajaan Majapahit; Sultan-sultan Demak mengklaim sebagai pengganti Majapahit; Sunan Kudus ikut serta.
Demark merebut Tuban.
Demak, dengan bantuan dari Banten, merebut Sunda Kelapa dari Pajajaran; mengganti namanya menjadi Jayakarta. (Sukses ini dikatakan berkat pimpinan "Fatahillah"—atau, sesuai dengan kekeliruan ucapan Portugis, "Falatehan"—namun mungkin ini adalah nama yang diberikan kepada Sunan Gunungjati.) Kerajaan Pajajaran didorong ke pedalaman dari daerah pesisir.
Kerajaan Palakaran di Madura, yang berbasis di Arosbaya (kini Bangkalan), menjadi Islam di bawah Kyai Pratanu.
Ekspedisi dari Spanyol dan Meksiko berusaha mengusir Portugis dari Maluku.
Antonio da Galvão menjadi gubernur di pos Portugis di Ternate; mendirikan pos Portugis di Ambon.
Portugis membawa Sultan Tabariji dari Ternate ke Goa karena mencurigainya melakukan kegiatan-kegiatan anti Portugis, dan menggantikannya dengan saudara-saudaranya.
Sultan Khairun dari Ternate menandatangani sebuah perjanjian damai dengan Portugis, tetapi esok harinya ternyata ia diracuni. Agen-agen Portugis dicurigai melakukannya. Babullah menjadi Sultan (hingga 1583), dan bersumpah untuk mengusir Portugis keluar dari benteng-benteng mereka.
Kesultanan Aceh dan Kerajaan Kalinyamat (Jepara) memimpin serangan yang gagal di Melaka, tetapi aksi tersebut membuat Portugis angkat kaki karena merasa terancam dengan serangan dari Jepara.
Banten merebut sisa-sisa Pajajaran, menjadikannya Islam.
November, Sir Francis Drake dari Britania, setelah menyerang kapal dan pelabuhan Spanyol di Amerika, tiba di Ternate. Sultan Babullah, yang juga membenci orang-orang Spanyol, mengadakan perjanjian persahabatan dengan Britania.
Sekitar saat ini, Kyai Ageng Pemanahan mengambil alih distrik Mataram (yang telah dijanjikan kepadanya oleh Joko Tingkir, yang menundanya hingga Sunan Kalijaga dari Wali Songo mendesaknya), mengubah namanya menjadi Kyai Gedhe Mataram.
Ekspedisi De Houtman dilanjutkan di sepanjang pantai utara Jawa. Sebuah kapal hilang di tangan para perompak. Lebih banyak perilaku yang buruk menyebabkan timbulnya kesalahpahaman dan kekerasan di Madura: seorang pangeran Madura terbunuh, beberapa pelaut Belanda ditangkap dan ditawan, De Houtman harus menebus mereka agar dibebaskan.
Beberapa anggota ekspedisi De Houtman menetap di Bali dan menolak pergi.
Berlawanan dengan perintah, sebuah armada Portugis di bawah Lourenzo de Brito memutuskan untuk melakukan pembalasan terhadap Sultan Banten karena melakukan bisnis dengan pedagang-pedagang Belanda. Armada ini dikalahkan oleh Banten dan dipaksa mundur.
Sisa-sisa ekspedisi De Houtman (89 orang dari semula 248 pelaut) kembali ke Belanda dengan rempah-rempah.
22 kapal Belanda dalam lima ekspedisi berangkat ke timur. Dewan Negara Belanda mengusulkan agar perusahaan-perusahaan yang bersaingan dipersatukan. Ekspedisi kedua De Houtman mengikutsertakan John Davis, seorang mata-mata Inggris. Van Noort berangkat untuk berlayar mengitari ujung timur benua Amerika ke Hindia Belanda.
Armada laut Portugis di bawah komando Martim Afonso de Castro menyerang Kesultanan Aceh berhasil menduduki benteng pertahanan Aceh. Tidak lama kemudian mereka berhasil diusir oleh prajurit Aceh.
