Giannini memulai kariernya di panggung, membintangi produksi Franco ZeffirelliRomeo and Juliet dan A Midsummer Night's Dream. Setelah tampil dominan di televisi sepanjang awal tahun 1960-an, ia mendapatkan peran utama pertamanya dalam film Rita the Mosquito (1965), yang pertama dari banyak kolaborasi dengan pembuat film Lina Wertmüller. Ia menjadi bintang internasional melalui film-film Wertmüller The Seduction of Mimi (1972), Love and Anarchy (1973), Swept Away (1974), berpuncak pada penampilannya yang dinominasikan Oscar di Seven Beauties (1975).[1]
Pada 1976, ia membintangi Seven Beauties, yang membuatnya dinominasikan pada Academy Award untuk Aktor Terbaik, yang merupakan hal tak biasa dalam penampilannya yang diberikan dalam film Italia. Ia melakukan pengalihan suara Jack Nicholson dalam penayangan Italia The Shining dan Batman; ia adalah pengalih bahasa Italia resmi dari Al Pacino. Kemampuannya dalam bahasa Inggris membuatnya tampil dalam sejumlah peran yang ditampilkan dalam produksi Hollywood, yang paling terkenal sebagai Inspector Pazzi dalam Hannibal. Ia juga tampil dalam Man on Fire.
Ia memiliki seorang putra, Adriano Giannini, yang juga merupakan seorang aktor dan pengalih suara. Pada 2002, Adriano mempersembahkan kembali peran ayahnya Giancarlo dalam pembuatan ulang Swept Away.
