Alektinib (INN[8]) adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC).[6][7] Obat ini menghambat aktivitas kinase limfoma anaplastik (ALK).[9][10] Obat ini diminum.[6] Obat ini dikembangkan oleh Chugai Pharmaceutical Co. Jepang, yang merupakan bagian dari grup Hoffmann-La Roche.
Efek samping yang paling umum termasuk sembelit, nyeri otot, dan edema (pembengkakan) termasuk di pergelangan kaki dan kaki, wajah, kelopak mata, dan area di sekitar mata.[7]
Alectinib telah disetujui untuk penggunaan medis di Jepang pada tahun 2014, Amerika Serikat pada tahun 2015, Kanada pada tahun 2016, Australia pada tahun 2017, Uni Eropa pada tahun 2017, dan Britania Raya pada tahun 2021.[6][7]
Sejarah
Persetujuan tersebut terutama didasarkan pada dua uji coba: Dalam uji coba Fase I–II Jepang; setelah sekitar 2 tahun; 19,6% pasien telah mencapai respons lengkap; dan tingkat kelangsungan hidup bebas progresi 2 tahun adalah 76%.[10] Pada bulan Februari 2016, studi fase III J-ALEX yang membandingkan alektinib dengan krizotinib dihentikan lebih awal karena analisis sementara menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi lebih lama dengan alektinib.[11]
Pada bulan November 2017, FDA menyetujui alektinib untuk pengobatan lini pertama bagi orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik ALK-positif. Hal ini berdasarkan uji coba fase 3 ALEX yang membandingkannya dengan krizotinib.[12]
Khasiat telah dibuktikan dalam uji coba global, acak, dan terbuka (ALINA, NCT03456076) pada partisipan dengan NSCLC ALK-positif yang telah menjalani reseksi tumor lengkap. Partisipan yang memenuhi syarat diharuskan memiliki NSCLC stadium IB (tumor ≥ 4cm) hingga IIIA yang dapat direseksi (menurut AJCC edisi ke-7) dengan penataan ulang ALK yang diidentifikasi oleh uji ALK yang disetujui FDA, yang dilakukan secara lokal atau oleh uji VENTANA ALK (D5F3) CDx, yang dilakukan secara terpusat. Sebanyak 257 partisipan diacak (1:1) untuk menerima alektinib 600mg secara oral dua kali sehari atau kemoterapi berbasis platinum setelah reseksi tumor. Aplikasi tersebut telah mendapatkan tinjauan prioritas dan penetapan obat piatu.[13]
Pada bulan April 2024, FDA menyetujui alektinib sebagai pengobatan adjuvan untuk orang dengan kanker paru-paru stadium awal ALK-positif.[14] Hal ini berdasarkan pada studi ALINA Fase III [NCT03456076].[15]
Pada bulan April 2024, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari Badan Pengawas Obat Eropa mengadopsi opini positif untuk penggunaan alektinib untuk pengobatan adjuvan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) yang telah direseksi.[7][16] Pada bulan Juni 2024, UE menyetujui alectinib sebagai pengobatan adjuvan untuk orang-orang di UE dengan kanker paru-paru stadium awal ALK-positif.[17] Hal ini berdasarkan pada studi ALINA Fase III [NCT03456076].[15]
Pada bulan Oktober 2024, NICE Britania Raya merekomendasikan alektinib sebagai pengobatan tambahan untuk orang dewasa untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil ALK-positif stadium 1B hingga 3A.[18]
Kegunaan medis
Di Uni Eropa, alektinib diindikasikan untuk pengobatan lini pertama orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut positif anaplastik kinase (ALK); dan untuk pengobatan orang dewasa dengan NSCLC stadium lanjut positif ALK yang sebelumnya diobati dengan krizotinib.[7]
Di Amerika Serikat, alektinib diindikasikan untuk pengobatan orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) metastatik positif anaplastik kinase (ALK) sebagaimana terdeteksi oleh uji yang disetujui FDA.[6] Pada bulan April 2024, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memperluas indikasi alektinib untuk mencakup pengobatan adjuvan setelah reseksi tumor pada orang dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) positif anaplastik kinase (ALK), sebagaimana terdeteksi oleh uji yang disetujui FDA.[13]
Selain efek gastrointestinal yang tidak spesifik seperti konstipasi (pada 34% pasien) dan mual (22%), efek samping yang umum dalam penelitian termasuk edema (pembengkakan; 34%), mialgia (nyeri otot; 31%), anemia (jumlah sel darah merah rendah), gangguan penglihatan, sensitivitas cahaya dan ruam (semuanya di bawah 20%).[20] Efek samping yang serius terjadi pada 19% pasien; yang fatal pada 2,8%.[6]
Interaksi
Alektinib memiliki potensi interaksi yang rendah. Meskipun dimetabolisme oleh enzim hati CYP3A4, dan penghambat enzim ini meningkatkan konsentrasinya dalam tubuh, penghambat ini juga menurunkan konsentrasi metabolit aktif M4, sehingga hanya menghasilkan efek keseluruhan yang kecil. Sebaliknya, penginduksi CYP3A4 menurunkan konsentrasi alektinib dan meningkatkan konsentrasi M4. Interaksi melalui enzim CYP dan protein transporter lain tidak dapat dikesampingkan, tetapi tidak mungkin memiliki signifikansi klinis.[19][20]
Farmakologi
Mekanisme kerja
Zat ini secara ampuh dan selektif memblokir dua enzim reseptor tirosin kinase: kinase limfoma anaplastik (ALK) dan proto-onkogen RET. Metabolit aktif M4 memiliki aktivitas serupa terhadap ALK. Penghambatan ALK selanjutnya memblokir jalur pensinyalan sel, termasuk jalur STAT-3 dan PI3K/AKT/mTOR, dan menginduksi kematian sel tumor (apoptosis).[19][20]
Farmakokinetik
Metabolisme alektinib yang diusulkan. Alektinib sendiri dan metabolit aktif M4 adalah senyawa utama yang ditemukan dalam sirkulasi, sedangkan yang lainnya adalah metabolit minor.[21]
Bila diminum bersama makanan, bioavailabilitas absolut obat adalah 37%, dan konsentrasi plasma darah tertinggi dicapai setelah empat hingga enam jam. Kondisi steady state dicapai dalam tujuh hari. Pengikatan protein plasma alektinib dan M4 lebih dari 99%. Enzim yang terutama bertanggung jawab atas metabolisme alektinib adalah CYP3A4; enzim CYP lain dan aldehida dehidrogenase hanya memainkan peran kecil. Alektinib dan M4 mencakup 76% zat yang beredar, sedangkan sisanya adalah metabolit minor.[20][21]
Waktu paruh plasma alektinib adalah 32,5 jam dan M4 adalah 30,7 jam. 98% diekskresikan melalui feses, yang 84% di antaranya adalah alektinib yang tidak berubah dan 6% adalah M4. Kurang dari 1% ditemukan dalam urin.[20][21]
Kimia
Alectinib memiliki pKa sebesar 7,05. Obat ini digunakan dalam bentuk hidroklorida, yang merupakan bubuk kental berwarna putih hingga kuning-putih.[6]
Masyarakat dan budaya
Status hukum
Alektinib disetujui di Jepang pada bulan Juli 2014,[22] untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) stadium lanjut atau berulang yang tidak dapat direseksi, dengan gen fusi ALK positif.[10]
Alektinib diberikan persetujuan yang dipercepat oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Desember 2015 untuk mengobati orang dengan NSCLC ALK positif stadium lanjut yang penyakitnya memburuk setelah atau yang tidak dapat mentoleransi pengobatan dengan krizotinib.[9]
Alektinib menerima persetujuan bersyarat dari Badan Pengawas Obat Eropa pada bulan Februari 2017 untuk indikasi yang sama.[23] Persetujuan tersebut ditingkatkan dari persetujuan bersyarat menjadi persetujuan penuh pada bulan Desember 2017.[24]
123456"Alecensa EPAR". European Medicines Agency (EMA). 29 March 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 October 2021. Diakses tanggal 20 August 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑World Health Organization (2013). "International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 70". WHO Drug Information. 27 (3). hdl:10665/331167.
12345Haberfeld, H, ed. (2017). Austria-Codex (dalam bahasa German). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. Alecensa 150 mg Hartkapseln. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
Nomor uji klinis NCT01588028 for "A Study of Alectinib (CH5424802/RO5424802) in Participants With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT01801111 for "A Study of Alectinib (RO5424802) in Participants With Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Mutation and Failed Crizotinib Treatment" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT02075840 for "A Study Comparing Alectinib With Crizotinib in Treatment-Naive Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Participants (ALEX)" di ClinicalTrials.gov
