Zalsitabin, juga disebut 2′-3′-dideoksisitidina atau dideoksisitidina, adalah penghambat transkriptase balik analog nukleosida (NRTI). Zalsitabin adalah antiretroviral ketiga yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan HIV/AIDS. Obat ini digunakan sebagai bagian dari regimen kombinasi.
Zalsitabin tampaknya kurang ampuh dibandingkan beberapa RTI nukleosida lainnya, memiliki frekuensi yang tidak nyaman yaitu tiga kali sehari dan dikaitkan dengan efek samping yang serius. Karena alasan ini, obat ini sekarang jarang digunakan untuk mengobati virus imunodefisiensi manusia (HIV), dan bahkan telah ditarik sepenuhnya dari apotek di beberapa negara.[1]
Sejarah
Zalcitabine pertama kali disintesis pada tahun 1960-an oleh Jerome Horwitz[2][3] dan kemudian dikembangkan sebagai anti-HIV oleh Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya, dan Robert Yarchoan di Institut Kanker Nasional (NCI). Seperti halnya didanosin, obat ini kemudian dilisensikan karena NCI tidak boleh memasarkan atau menjual obat. Institut Kesehatan Nasional (NIH) kemudian melisensikannya kepada Hoffmann-La Roche.
Kegunaan medis
Zalsitabin adalah antiretroviral ketiga yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk pengobatan HIV/AIDS. Obat ini disetujui pada 19 Juni 1992 sebagai monoterapi dan kembali disetujui pada tahun 1996 untuk digunakan dalam kombinasi dengan zidovudin (AZT). Penggunaan kombinasi NRTI telah dipraktikkan sebelum persetujuan FDA kedua dan kombinasi tiga obat dengan NRTI ganda dan penghambat protease (PI) tidak lama lagi akan diterapkan pada saat itu.
Pada tahun 1992 zalsitabin terdaftar sebagai obat khusus.[4]
Penjualan dan distribusi zalsitabin telah dihentikan sejak 31 Desember 2006.[5]
Interaksi
Lamivudin (3TC) secara signifikan menghambat fosforilasi intraseluler zalsitabin menjadi bentuk aktif, dan karenanya kedua obat tersebut tidak boleh diberikan bersamaan.[6]
Selain itu, zalsitabin tidak boleh digunakan bersamaan dengan obat lain yang dapat menyebabkan neuropati perifer, seperti didanosin dan stavudin.[6]
Resistensi terhadap zalsitabin jarang terjadi dibandingkan dengan NRTI lainnya, dan umumnya hanya terjadi pada tingkat rendah. Mutasi yang paling umum diamati secara in vivo adalah T69D, yang tampaknya tidak menimbulkan resistensi silang terhadap NRTI lainnya; mutasi pada posisi 65, 74, 75, 184 dan 215 pada gen pol diamati lebih jarang.[7][6]
Farmakologi
Farmakokinetik
Zalsitabin memiliki tingkat penyerapan oral yang sangat tinggi, yakni lebih dari 80%. Obat ini terutama dieliminasi melalui ginjal, dengan waktu paruh 2 jam.[6]
Mekanisme kerja
Zalsitabin adalah analog pirimidina. Obat ini adalah turunan dari deoksitidina yang ada secara alami, dibuat dengan mengganti gugus hidroksil pada posisi 3' dengan hidrogen.
Zalsitabin difosforilasi dalam sel T dan sel target HIV lainnya menjadi bentuk trifosfat aktifnya, yakni ddCTP. Metabolit aktif ini bekerja sebagai substrat untuk transkriptase balik HIV, dan juga dengan penggabungan ke dalam DNA virus, sehingga menghentikan pemanjangan rantai karena gugus hidroksil yang hilang. Selain menghambat transkriptase balik retroviral, ddC menghambat DNA polimerase gamma mitokondria]], yang mengakibatkan [[toksisitas yang membatasi dosis.[8]
↑Horwitz JR, Chua J, Da Rooge MA, Noel M, Klundt IL (January 1966). "Nucleosides. IX. The formation of 2',2'-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel beta-elimination reaction". The Journal of Organic Chemistry. 31 (1). American Chemical Society (ACS): 205–11. doi:10.1021/jo01339a045. PMID5900814.
↑Töglhofer W (1992). "[New, in Austria registered specialty drugs. Hivid (2',3'-dideoxycytidine; ddC)]". Wiener Klinische Wochenschrift. 104 (12): 363–7. PMID1353278.
↑"HIVID (zalcitabine) tablets"(PDF). M.D./alert. U.S. Food and Drug Administration. June 2006. Diarsipkan dari asli(PDF) tanggal 3 February 2012.
↑Moyle GJ (August 1996). "Use of viral resistance patterns to antiretroviral drugs in optimising selection of drug combinations and sequences". Drugs. 52 (2). Springer Nature: 168–85. doi:10.2165/00003495-199652020-00002. PMID8841736. S2CID27709969.
↑Walker UA, Bäuerle J, Laguno M, Murillas J, Mauss S, Schmutz G, Setzer B, Miquel R, Gatell JM, Mallolas J (February 2004). "Depletion of mitochondrial DNA in liver under antiretroviral therapy with didanosine, stavudine, or zalcitabine". Hepatology. 39 (2). Baltimore, Md.: 311–317. doi:10.1002/hep.20074. PMID14767983.
Moyle G (March 1998). "A re-evaluation of zalcitabine". Expert Opinion on Investigational Drugs. 7 (3). Informa Healthcare: 451–62. doi:10.1517/13543784.7.3.451. PMID15991985.
Yarchoan R, Perno CF, Thomas RV, Klecker RW, Allain JP, Wills RJ, McAtee N, Fischl MA, Dubinsky R, McNeely MC (January 1988). "Phase I studies of 2',3'-dideoxycytidine in severe human immunodeficiency virus infection as a single agent and alternating with zidovudine (AZT)". Lancet. 1 (8577). Elsevier BV: 76–81. doi:10.1016/s0140-6736(88)90283-8. PMID2891981. S2CID35816286.
