Pada 15 September 1965, Paus Paulus VI mengangkat Cooke sebagai Uskup Auksilier untuk Keuskupan Agung New York dengar gelar Uskup Tituler Summa. Ia menerima tahbisan episkopalnya pada 13 Desember 1965 dari Kardinal Francis Spellman di Katedral Santo Patrick, dengan Uskup Agung Joseph McGucken dan John Maguire bertindak sebagai uskup ko-konsekrator.[1] Cooke memilih semboyan episkopalnya: Fiat Voluntas Tua, yang berarti "Jadilah kehendak-Mu" dari Lukas1:38.[2]
Cooke memainkan peran penting dalam mengatur kunjungan Paus Paulus ke New York pada Oktober 1965,[3] dan menjadi Vikaris Jenderal Keuskupan Agung tersebut dua hari setelah tahbisannya, pada 15 Desember 1965. Pada tahun itu pula, ia didiagnosis menderita leukemia mielomonositik akut, yang merupakan suatu bentuk kanker.[2][4]
