Cruz menjabat sebagai Solicitor General Texas, dari tahun 2003 sampai 2008, ia ditunjuk oleh Jaksa Agung Texas, Greg Abbott. Dia adalah orang Hispanik pertama, dan yang paling lama menjabat di posisi itu dalam sejarah Texas. Dari tahun 2004 hingga 2009, Cruz menjadi Profesor Pembantu di Sekolah Hukum Universitas Texas, di mana ia mengajar litigasi Mahkamah Agung AS.
Cruz mencalonkan diri sebagai anggota Senat setelah sesama rekan dari Partai Republik yang juga Senator petahanaKay Bailey Hutchison tidak akan mencalonkan kembali dan mengumumkan pensiun, pada Juli 2012, ia mengalahkan Wakil Gubernur Texas David Dewhurst selama pemilihan pendahulan Partai Republik, dengan persentase 57%–43%. Ia mengalahkan mantan anggota Dewan Perwakilan Negara Bagian Paul Sadler dalam pemilihan umum November 2012, memenangkan suara 56%–41%. Dia adalah orang Hispanik Amerika pertama yang menjabat sebagai Senator AS yang mewakili Texas, dan merupakan salah satu dari tiga senator keturunan Kuba. Dia menjadi Ketua Subkomite Kehakiman Senat dalam Pengawasan, Hak Federal dan Aktvitas Badan, serta Ketua Subkomite Perdagangan Senat dalam Ruang Angkasa, Sains dan Daya Saing. Pada November 2012, ia diangkat menjadi Wakil Ketua Komite Senator Nasional Partai Republik.
Pada Mei 2022 setelah Penembakan Sekolah Dasar Robb, Cruz menyalahkan penembakan tersebut terhadap menurunnya kehadiran ke gereja, video game, narkotika, perundungan dunia maya, isolasi sosial dan berbagai faktor lainnya.[4] Ketika ditanya oleh wartawan dari Sky News mengenai reformasi kepemilikan senjata dan kenapa ini hanya terjadi di Amerika Serikat, Ted Cruz dengan marah menjawab "Saya memohon maaf jika kamu merasa eksepsionalisme Amerika Serikat itu sangat buruk" dan "Kamu punya agenda politik sendiri. Tuhan memberkatimu".[5][6]
Cruz menentang legalisasi ganja tetapi percaya bahwa legalisasi ganja seharusnya dilakukan di tingkat negara bagian.[7] Setelah Colorado melegalisasi ganja, Cruz bereaksi "Jika rakyat Colorado ingin berjalan ke jalur itu, itu prerogatif mereka. Saya secara pribadi tidak setuju, tetapi itu hak mereka."[8]
