Sejak tahun 1911, Prof. Sutan Muhammad Zain telah menjadi guru Bahasa Melayu di Prince Hendrik School, Batavia. Pada tahun 1923, Zain mendapat beasiswa untuk belajar di Rijksuniversiteit Leiden Belanda, sampai akhirnya menjadi pribumi Indonesia pertama yang memiliki ijazah tertinggi dalam penguasaan Bahasa Melayu serta diakui di kalangan ilmiah.
Selain giat mengembangkan Bahasa Indonesia, Zain juga aktif sebagai aktivis pergerakan. Ia menjadi ketua Pengurus Besar Persatuan Guru Hindia Belanda (PGHB) (1914-1922), anggota Gemeente Raad (1920-1922), dan anggota Volksraad.[2]
Pada zaman Jepang, untuk pertama kalinya Zain menyusun gramatika Bahasa Melayu, yang menjadi pendahulu dan dasar-dasar gramatika Bahasa Indonesia. Dalam bukunya "Djalan Bahasa Indonesia", untuk pertama kalinya dikenal apa yang kini disebut sebagai kata benda, kata kerja, kata sandang dan seterusnya.
Salah satu karya monumental lainnya adalah sebuah kamus yang cetakan pertamanya dilakukan pada tahun 1951 yaitu "Kamus Modern Bahasa Indonesia", yang kemudian dikembangkan oleh Jusuf Sjarif Badudu menjadi "Kamus Lengkap Badudu-Zain" yang diterbitkan tahun 1992.
Prof. Sutan Muhammad Zain menikah dengan Siti Murin, dan ia dikaruniai tujuh orang anak dan 15 orang cucu. Di antaraputra-putrinya ialah Dr. Sutan Zairin Zain (duta besar Indonesia), Sutan Basir Zain (tamat dari Prins Hendriek School di Batavia), Sutan Aziz Zain (mahasiswa kedokteran), Sutan Rustam Zain (salah satu pembentuk laskar Pemuda Republik Indonesia - PRI) Drg. Yetty Rizali Noor (dekan Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Trisakti, ketua umum Kowani, anggota DPR), dan Prof. Drs. Sutan Harun Alrasjid Zain (rektor Universitas Andalas, gubernur Sumatera Barat, Menteri Tenaga Kerja dan Transmigrasi), Ir. Sutan Maliksyah Zain (insinyur ITB dan Direktur Pantja Niaga di Jepang).
