Pada 1959, Rajaratnam beralih karier menjadi seorang politikus dan bergabung dengan Partai Aksi Rakyat. Posisi-posisi yang dijabatnya ialah Menteri Kebudayaan (1959–1965), Menteri Luar Negeri (1965–1980), Menteri Perindustrian (1968–1971), Wakil Perdana Menteri (1980–1985), dan Menteri Senior hingga masa pensiunnya pada 1988. Ia lalu bekerja di Institut Studi Asia Tenggara hingga 1996. Saat bertugas sebagai menteri luar negeri, ia merupakan salah satu dari lima "bapak pendiri" ASEAN pada 8 Agustus1967.
Pada 1966, setahun setelah kemerdekaan Singapura, Rajaratnam menulis Ikrar Kebangsaan (National Pledge).