Proguanil, juga dikenal sebagai klorguanida dan kloroguanida, adalah obat yang digunakan untuk mengobati dan mencegah malaria. Obat ini sering digunakan bersama dengan klorokuin atau atovakuona.[3][4] Bila digunakan dengan klorokuin, kombinasi ini akan mengobati malaria ringan yang resisten terhadap klorokuin.[4] Obat ini diminum.[3]
Efek sampingnya meliputi diare, sembelit, ruam kulit, rambut rontok, dan gatal-gatal. Karena malaria cenderung lebih parah pada kehamilan, manfaatnya biasanya lebih besar daripada risikonya. Jika digunakan selama kehamilan sebaiknya dikonsumsi dengan asam folat. Kemungkinan besar aman digunakan selama menyusui.[4] Proguanil diubah oleh hati menjadi metabolit aktifnya (sikloguanil).[3]
Ketika serangan Jepang terhadap Pearl Harbor memulai Perang Dunia II di Pasifik, AS menjadi sangat tertarik pada obat antimalaria dan mendanai program gabungan besar AS-Britania Raya untuk menemukan obat jenis baru yang tidak beracun dan mudah diproduksi. Tim tersebut bergabung dengan tim yang dipimpin oleh Frank Rose di Bagian Bahan Kimia Medis Imperial Chemical Industries (kemudian menjadi Divisi Farmasi, yang akhirnya dipisahkan menjadi Zeneca) di Blackley, yang sebelumnya mengembangkan cara untuk memproduksi mepakrin, obat antimalaria yang dibuat secara eksklusif di Jerman sebelum perang.[7]
Rose dan rekannya Frank Curd memutuskan untuk berkonsentrasi pada pirimidina karena relatif mudah untuk disintesis, meskipun Dewan Penasihat menyarankan untuk tidak melakukan hal tersebut karena sebagian besar obat antimalaria pada saat itu adalah kuinolin atau akridin. Dengan memeriksa calon turunan 2,4-diaminopiridina dengan rantai samping dasar dan bagian benzenoid satu demi satu, mereka memperhatikan pola geometris dalam analog yang efektif dan bertanya-tanya apakah mereka dapat mereproduksi aktivitas biologis yang menarik dengan molekul yang lebih sederhana, tanpa cincin pirimidina, dan mencoba biguanida (kemudian disebut diguanida) yang akrab dengan Rose karena penelitian sulfonamida sebelumnya dan memberikan hasil yang luar biasa.[8] Obat ini diperkenalkan oleh ICI pada tahun 1945.
Kegunaan medis
Proguanil digunakan untuk pencegahan dan pengobatan malaria pada orang dewasa dan anak-anak, khususnya di daerah di mana malaria Plasmodium falciparum yang resistan terhadap klorokuin telah dilaporkan. Biasanya dikonsumsi bersamaan dengan atovakuona, obat antimalaria lain.[9]
Obat ini juga efektif dalam pengobatan sebagian besar bentuk P. falciparum yang resistan terhadap berbagai obat; tingkat keberhasilannya melebihi 93%.[10]
Efek samping
Proguanil umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dan kebanyakan orang tidak mengalami efek samping. Namun, efek samping yang umum termasuk sakit perut, mual, sakit kepala, dan demam. Mengonsumsi proguanil dengan makanan dapat mengurangi efek samping ini.[11] Proguanil tidak boleh dikonsumsi oleh orang dengan gangguan ginjal berat, wanita hamil, atau wanita yang sedang menyusui anak dengan berat kurang dari 5kg.[12] Ada juga laporan peningkatan kadar enzim hati, yang mungkin tetap tinggi hingga 4 minggu setelah pengobatan selesai.[13]
Mekanisme kerja
Bila digunakan sendiri, proguanil berfungsi sebagai bakal obat. Metabolit aktifnya (sikloguanil) merupakan penghambat reduktase dihidrofolat (DHFR).[14] Meskipun mamnusia, mamalia, dan parasit menghasilkan DHFR, aktivitas penghambatan sikloguanil khusus untuk DHFR parasit. Enzim ini merupakan komponen penting dari siklus asam folat. Penghambatan DHFR mencegah parasit mendaur ulang dihidrofolat kembali menjadi tetrahidrofolat (THF). THF diperlukan untuk sintesis DNA, sintesis asam amino, dan metilasi; dengan demikian, penghambatan DHFR menghentikan proses ini.[10]
Proguanil menampilkan sinergisme bila digunakan dalam kombinasi dengan atovakuona antimalaria. Mekanisme kerja ini berbeda dengan saat proguanil digunakan sebagai agen tunggal. Dalam hal ini, diperkirakan tidak berfungsi sebagai penghambat DHFR. Penambahan proguanil telah terbukti mengurangi resistensi terhadap atovakuona dan meningkatkan kemampuan atovakuona untuk memicu kaskade apoptosis mitokondria.[15] Hal ini biasanya disebut sebagai "runtuhnya potensi membran mitokondria."[16] Proguanil menurunkan konsentrasi efektif atovakuona yang diperlukan untuk meningkatkan permeabilitas membran mitokondria.[17]
Referensi
↑Mehlhorn H (2008). "Proguanil". Encyclopedia of Parasitology: A-M (dalam bahasa Inggris). Springer Science & Business Media. hlm.388. ISBN9783540489948. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 20 December 2016.
↑World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
↑"Proguanil". www.medscape.com. Medscape. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 November 2016. Diakses tanggal 8 November 2016.
↑"Malaria". MedlinePlus Medical Encyclopedia. U.S. National Library of Medicine. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 November 2016. Diakses tanggal 16 November 2016.
↑Looareesuwan S, Wilairatana P, Chalermarut K, Rattanapong Y, Canfield CJ, Hutchinson DB (April 1999). "Efficacy and safety of atovaquone/proguanil compared with mefloquine for treatment of acute Plasmodium falciparum malaria in Thailand". The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 60 (4): 526–532. doi:10.4269/ajtmh.1999.60.526. PMID10348224. S2CID32365159.
↑"Proguanil | C11H16ClN5". PubChem. U.S. National Library of Medine. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 14 November 2016. Diakses tanggal 13 November 2016.
↑Thapar MM, Gupta S, Spindler C, Wernsdorfer WH, Björkman A (May 2003). "Pharmacodynamic interactions among atovaquone, proguanil and cycloguanil against Plasmodium falciparum in vitro". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 97 (3): 331–337. doi:10.1016/S0035-9203(03)90162-3. PMID15228254.
