Mekanisme kerja

Prasugrel adalah anggota golongan tienopiridina penghambat reseptor ADP, seperti tiklopidin dan klopidogrel. Agen-agen ini mengurangi agregasi ("penggumpalan") trombosit dengan mengikat reseptor P2Y₁₂ secara ireversibel. Prasugrel menghambat agregasi trombosit lebih cepat, lebih konsisten, dan lebih efektif daripada klopidogrel.^[16][17] Studi TRITON-TIMI 38 membandingkan prasugrel dengan klopidogrel, dan menunjukkan bahwa prasugrel mengurangi tingkat kejadian iskemik, tetapi meningkatkan risiko perdarahan. Tingkat mortalitas secara keseluruhan serupa untuk setiap obat.^[4]

Tidak seperti prasugrel, klopidogrel diberi peringatan kotak hitam dari FDA pada 12 Maret 2010, karena sekitar 2–14% populasi AS yang memiliki kadar enzim hati CYP2C19 rendah yang diperlukan untuk mengaktifkan klopidogrel mungkin tidak mendapatkan efek penuh. Tes tersedia untuk memprediksi apakah seorang pasien akan rentan terhadap masalah ini atau tidak.^[18][19] Tidak seperti klopidogrel, prasugrel efektif pada sebagian besar individu dengan pengecualian pada pasien di atas usia 75 tahun, berat badan di bawah 60 kg, dan pasien dengan riwayat strok atau TIA karena peningkatan risiko perdarahan,^[20][4] meskipun beberapa kasus telah dilaporkan tentang penurunan respons terhadap prasugrel.^[21] Telah disarankan bahwa penurunan respons yang diamati pada prasugrel kemungkinan besar disebabkan oleh frekuensi Reaktivitas Trombosit Tinggi (HPR) yang rendah tetapi signifikan.^[22]

Farmakodinamik

Prasugrel menghasilkan penghambatan agregasi trombosit hingga 20 μM atau 5 μM ADP, yang diukur dengan agregometri transmisi cahaya.^[23] Setelah dosis awal obat 60 mg, sekitar 90% pasien mengalami setidaknya 50% penghambatan agregasi trombosit dalam satu jam. Penghambatan trombosit maksimum sekitar 80%. Rata-rata penghambatan agregasi trombosit dalam kondisi tunak sekitar 70% setelah tiga hingga lima hari pemberian dosis 10 mg per hari setelah dosis awal 60 mg. Agregasi trombosit secara bertahap kembali ke nilai dasar selama lima hingga 9 hari setelah penghentian prasugrel, dengan perjalanan waktu yang mencerminkan produksi trombosit baru, bukan farmakokinetik prasugrel. Penghentian klopidogrel 75 mg dan pemberian prasugrel 10 mg pada dosis berikutnya mengakibatkan peningkatan penghambatan agregasi trombosit, tetapi tidak lebih besar daripada yang biasanya dihasilkan oleh dosis pemeliharaan prasugrel 10 mg saja. Peningkatan penghambatan trombosit dapat meningkatkan risiko perdarahan. Hubungan antara penghambatan agregasi trombosit dan aktivitas klinis belum ditetapkan.^[11]

Farmakokinetik

Prasugrel adalah bakal obat dan dimetabolisme dengan cepat oleh karboksilesterase 2 di usus dan karboksilesterase 1 di hati menjadi tiolakton yang tidak aktif, yang kemudian diubah oleh CYP3A4 dan CYP2B6, dan dalam jumlah kecil oleh CYP2C9 dan CYP2C19, menjadi metabolit yang aktif secara farmakologis (R-138727).^[24][25] R-138727 memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 7 jam (kisaran 2 jam hingga 15 jam). Subjek sehat, pasien dengan aterosklerosis stabil, dan pasien yang menjalani PCI menunjukkan farmakokinetik yang serupa.