Tsvangirai mencalonkan diri dalam pemilihan presiden 2002 yang kontroversial, ia kalah dari Mugabe. Ia kemudian berkontestasi pada putaran pertama pemilihan presiden 2008 sebagai kandidat dari MDC-T, memperoleh 47,8% suara sesuai dengan hasil resmi, menempatkan dirinya unggul atas Mugabe, yang menerima 43,2% suara. Tsvangirai mengklaim telah memenangkan suara mayoritas dan mengatakan bahwa hasilnya bisa saja diubah di antara waktu pemilihan dan pelaporan hasil resmi.[2] Tsvangirai awalnya direncanakan untuk kembali bertanding di putaran kedua melawan Mugabe, tetapi mundur sesaat sebelum diadakan, dengan alasan bahwa pemilihan tidak akan bebas dan adil karena meluasnya kekerasan dan intimidasi yang dilakukan oleh pendukung pemerintah dan menyebabkan kematian kurang lebih 200 orang.
Ia menderita luka yang tidak mengancam nyawa dalam sebuah kecelakaan mobil pada 6 Maret 2009 ketika menuju ke rumahnya di Buhera. Istri pertamanya, Susan Tsvangirai, tewas dalam tabrakan tersebut.[3]
Ketika kudeta Zimbabwe 2017 terjadi, Tsvangirai meminta Mugabe untuk mundur.[4][5] Ia berharap pertemuan semua pemangku kepentingan bertujuan untuk memetakan masa depan negara dan adanya pengawasan dari internasional terhadap pemilihan umum yang akan datang agar, dapat menciptakan proses untuk membawa negara ini menuju rezim yang sah.[6][7]
Pada 14 Februari 2018, Tsvangirai meninggal dunia pada usia 65 tahun setelah dilaporkan menderita kanker usus besar.[8]
