Awal abad ini Sheen mulai berakting di layar lebar, dengan fokus pada film biografi.[2] Bagi penulis Peter Morgan, ia membintangi trilogi film sebagai perdana menteri Inggris Tony Blair—film televisi The Deal pada tahun 2003, The Queen (2006), dan The Special Relationship (2010)—membuatnya mendapatkan nominasi untuk kedua BAFTA Award dan Emmy. Ia juga dinominasikan untuk BAFTA sebagai aktor komedi bermasalah Kenneth Williams di BBC Four tahun 2006 Fantabulosa!, dan dinominasikan untuk Penghargaan Olivier keempat pada tahun 2006 untuk perannya sebagai penyiar David Frost di Frost/Nixon, peran yang dia ulangi dalam adaptasi film tahun 2008 dari drama tersebut. Dia berperan sebagai manajer sepak bola kontroversial Brian Clough dalam The Damned United (2009).
Sheen berperan sebagai dokter bedah pembunuh berantai yang dipenjara dalam serial drama FoxProdigal Son (2019–2021), Aziraphale dalam serial komedi fantasi BBC/Amazon StudiosGood Omens (2019–sekarang), dan muncul sebagai Chris Tarrant di Quiz (2020). Dia memerankan dirinya sendiri dalam acara komedi karantina Staged (2020–2022) bersama teman dan lawan mainnya di Good OmensDavid Tennant sepanjang lockdown COVID-19. Sheen terlibat dalam politik, dan pada tahun 2017 ia meninggalkan statusnya sebagai OBE setelah melakukan penelitian tentang hubungan Wales dengan Inggris.