Dia memainkan suara Margalo di Stuart Little 2 (2002), dan kemudian berperan sebagai Barbara Marx di The Night We Called It a Day (2003), dan menghabiskan sebagian besar tahun 2000-an tampil di serial televisi seperti Nip/Tuck, Raising Hope, dan Hawaii Five-0. Setelah berakting di panggung di London, pada tahun 2003, ia membuat debut Broadwaynya dalam kebangkitan musikal Chicago, menerima ulasan yang meriah. Pada tahun 2010-an, Griffith kembali ke dunia film, beradu akting dengan mantan suaminya Antonio Banderas dalam film fiksi ilmiah Autómata (2014) dan sebagai pelatih akting di The Disaster Artist (2017) karya James Franco.