Obat turunan fenotiazin

Pada tahun 1876, metilena biru, turunan fenotiazin, disintesis oleh Heinrich Caro di BASF. Strukturnya disimpulkan pada tahun 1885 oleh Heinrich August Bernthsen. Bernthsen mensintesis fenotiazin pada tahun 1883. Pada pertengahan tahun 1880-an, Paul Ehrlich mulai menggunakan metilena biru dalam eksperimen pewarnaan selnya yang menghasilkan penemuan-penemuan perintis tentang berbagai jenis sel. Ia dianugerahi Hadiah Nobel yang sebagian didasarkan pada karyanya tersebut. Ia menjadi sangat tertarik pada penggunaannya untuk mewarnai bakteri dan parasit seperti Plasmodiidae, famili yang mencakup patogen malaria, dan menemukan bahwa ia dapat diwarnai dengan metilena biru. Ia berpikir metilena biru mungkin dapat digunakan dalam pengobatan malaria, mengujinya secara klinis, dan pada tahun 1890-an metilena biru digunakan untuk tujuan tersebut.^[7]

Selama beberapa dekade berikutnya, penelitian tentang derivatif terhenti hingga fenotiazin sendiri dipasarkan sebagai insektisida dan obat cacing. Pada tahun 1940-an, ahli kimia yang bekerja dengan Paul Charpentier di Laboratorium Rhone-Poulenc di Paris (perusahaan pendahulu Sanofi), mulai membuat derivatif. Pekerjaan ini menghasilkan prometazin yang tidak memiliki aktivitas terhadap organisme infeksius, tetapi memiliki aktivitas antihistamin yang baik, dengan efek sedatif yang kuat. Obat ini dipasarkan sebagai obat untuk alergi dan anestesi. Pada tahun 2012, fenotiazin masih beredar di pasaran. Pada akhir tahun 1940-an, laboratorium yang sama memproduksi klorpromazin yang memiliki efek sedatif dan menenangkan yang lebih kuat, dan Jean Delay serta Pierre Deniker mencoba menggunakannya pada pasien psikiatri mereka, dan menerbitkan hasil penelitian mereka pada awal tahun 1950-an. Efek kuat yang mereka temukan membuka pintu bagi bidang psikiatri modern dan menyebabkan maraknya penelitian tentang turunan fenotiazin. Penelitian sistematis yang dilakukan oleh ahli kimia untuk mengeksplorasi turunan fenotiazin dan aktivitasnya merupakan contoh perintis kimia medisinal; fenotiazin sering dibahas sebagai contoh prototipe struktur timbal farmasi.^[7][8]

Sejumlah fenotiazin selain metilena biru telah terbukti memiliki efek antimikroba. Secara khusus, tioridazin telah terbukti membuat tuberkulosis yang resistan secara luas terhadap obat (TB-XDR) menjadi rentan terhadap obat lagi^[9][10] dan membuat Staphylococcus aureus yang resistan terhadap metisilin (MRSA) rentan terhadap antibiotik laktam beta.^[10][11] Alasan utama mengapa tioridazin belum digunakan sebagai agen antimikroba adalah karena efek samping pada sistem saraf pusat dan sistem kardiovaskular (terutama perpanjangan interval QT).^[10]

Istilah "fenotiazin" menggambarkan kelas obat antipsikotik terbesar dari lima kelas utama. Obat-obatan ini memiliki sifat antipsikotik dan (seringkali) antiemetik, meskipun juga dapat menyebabkan efek samping yang parah seperti gejala ekstrapiramidal (termasuk akatisia dan diskinesia tardif), hiperprolaktinemia, dan sindrom neuroleptik ganas yang jarang tetapi berpotensi fatal, serta penambahan berat badan yang substansial.^[7] Penggunaan fenotiazin telah dikaitkan dengan sindrom antibodi antifosfolipid, tetapi belum ada hubungan sebab akibat yang ditetapkan.^[12]

Antipsikotik fenotiazin diklasifikasikan menjadi tiga kelompok yang berbeda sehubungan dengan substituen pada nitrogen: senyawa alifatik (mengandung gugus asiklik), "piperidin" (mengandung gugus turunan piperidin), dan piperazina (mengandung substituen turunan piperazina).^[8]

Aplikasi non-obat

Pewarna sintetis metilena biru, yang mengandung struktur tersebut, dideskripsikan pada tahun 1876. Banyak turunan fenotiazin yang larut dalam air seperti metilena biru, metilena hijau, tionin, dan lainnya, dapat dielektropolimerisasi menjadi polimer konduktif yang digunakan sebagai elektrokatalis untuk oksidasi NADH dalam biosensor enzimatik dan sel biofuel.^[13][14][15]

Fenotiazin digunakan sebagai penghambat anaerobik untuk polimerisasi asam akrilat, sering digunakan sebagai penghambat dalam proses pemurnian asam akrilat.^[16]

Kegunaan sebelumnya

Fenotiazin dulunya digunakan sebagai insektisida dan obat untuk mengobati infeksi cacing parasit (antelmintik) pada ternak dan manusia, tetapi penggunaannya untuk tujuan tersebut telah digantikan oleh bahan kimia lain.

Fenotiazin diperkenalkan oleh DuPont sebagai insektisida pada tahun 1935.^[17] Sekitar 3.500.000 pon fenotiazin terjual di AS pada tahun 1944.^[18] Namun, karena terdegradasi oleh sinar matahari dan udara, sulit untuk menentukan berapa banyak yang harus digunakan di lapangan, dan penggunaannya berkurang pada tahun 1940-an dengan munculnya pestisida baru seperti DDT yang lebih tahan lama.^{[19]: 161–162}  Hingga Juli 2015, obat ini tidak terdaftar untuk penggunaan pestisida di AS, Eropa,^[20] atau Australia.^[21]