Pada 1929, Lawrence menemukan siklotron, pemercepat partikel yang digunakan untuk mengamati tumbukan atom yang mana memberi kemajuan besar dalam pengembangan bom atom. Mesin itu menggunakan elektromagnet untuk mempercepat partikel nuklir pada titik yang kemudian bisa membuat atom meledak, memproduksi unsur baru dan isotopradioaktif unsur yang ada.
Lawrence diangkat sebagai direktur di laboratoriumradiasiuniversitas itu pada 1936 dan dianugerahi Penghargaan Nobel dalam Fisika1939 untuk penemuan siklotron. Dengan cepat ia menjadi tokoh publik yang menonjol di Berkeley dan atas nominasinya pada Hadiah Nobel, majalah Time menampilan wajahnya di sampul depan dengan tulisan, "Ia menciptakan dan menghancurkan." Keberhasilan itu menjamin Lawrence pendanaan masa depan dari Berkeley untuk melanjutkan penelitiannya. Itu juga menandai awal hubungan jangka panjang antara pengawas universitas dan militer Amerika Serikat.
Lawrence dan Laboratorium Radiasinya memiliki akses untuk pendenaan federal tak terbatas karena pencapaian awalnya, yang memungkinannya membuat mesin baru "kalutron", yang mengubah siklotron hingga mampu memisahkan uranium-235 dari uraniumheksaflorida yang bergas. Salah satu kalutron, bernama "Alpha-1," ditujukan untuk memproduksi uranium tingkat senjata yang diperlukan untuk inti bom.
Setelah PD II, Lawrence melanjutkan penelitiannya di bidang teknologisenjata nuklir dan menjadi penganjur pengembangan bom hidrogen. Dukungannya untuk senjata nuklir membuatnya menerima kedudukan bergengsi di mata militer AS. Di samping itu, 2 laboratorium nasional dinamainya menurut namanya. Pada 1958, Lawrence menghadiri Konferensi Jenewa untuk menangguhkan uji bom atom sebagai anggota delegasi dari Amerika Serikat.