Dasatinib adalah obat terapi target yang digunakan untuk mengobati kasus tertentu leukemia mielogenus kronis (CML) dan leukemia limfoblastik akut (ALL). Secara khusus, obat ini digunakan untuk mengobati kasus yang kromosom Philadelphia positif (Ph+). Obat ini diminum.[3]
Dasatinib dikembangkan melalui kolaborasi antara Bristol Myers Squibb dan Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd,[5][6][7] dan dinamai menurut nama peneliti Bristol-Myers Squibb, yakni Jagabandhu Das, yang pemimpin programnya mengatakan bahwa obat ini tidak akan ada jika ia tidak menantang beberapa asumsi mendasar dari ahli kimia medisinal pada saat kemajuan dalam pengembangan molekul tersebut terhenti.[8]
Di Uni Eropa, dasatinib diindikasikan untuk anak-anak dengan:
leukemia mielogen kronis positif kromosom Philadelphia yang baru didiagnosis dalam fase kronis (Ph+ CML CP) atau Ph+ CML CP yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib.[2]
leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph+ yang baru didiagnosis dalam kombinasi dengan kemoterapi.[2]
CML Ph+ yang baru didiagnosis dalam fase kronis (Ph+ CML-CP) atau Ph+ CML-CP yang resisten atau tidak toleran terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib.[2]
dan orang dewasa dengan
leukemia mielogen kronis (CML) positif kromosom Philadelphia (Ph+) yang baru didiagnosis pada fase kronis[2]
CML fase kronis, akselerasi, atau blast dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi sebelumnya termasuk imatinib mesilat[2]
leukemia limfoblastik akut (ALL) Ph+ dan CML blast limfoid dengan resistensi atau intoleransi terhadap terapi sebelumnya.[2]
Efek samping
Efek samping yang paling umum adalah infeksi, penekanan sumsum tulang (penurunan jumlah leukosit, eritrosit, dan trombosit),[10]sakit kepala, perdarahan, efusi pleura (cairan di sekitar paru-paru), dispnea (sesak nafas), diare, muntah, mual, mulas, ruam kulit, nyeri muskuloskeletal, kelelahan, pembengkakan pada kaki dan lengan serta pada wajah, demam.[2]Neutropenia dan mielosupresi merupakan efek toksik yang umum. Lima belas dari 84 orang (yaitu 18%) dalam penelitian yang disebutkan di atas mengalami efusi pleura, yang diduga sebagai efek samping dasatinib. Beberapa orang ini memerlukan torakosentesis atau pleurodesis untuk mengobati efusi tersebut. Efek samping lainnya termasuk diare ringan hingga sedang, edema perifer, dan sakit kepala. Sejumlah kecil orang mengalami hasil tes fungsi hati yang abnormal yang kembali normal tanpa penyesuaian dosis. Hipokalsemia ringan juga tercatat, tetapi tampaknya tidak menyebabkan masalah yang signifikan. Beberapa kasus hipertensi arteri pulmonal (PAH) ditemukan pada orang yang diobati dengan dasatinib,[11] mungkin karena kerusakan sel endotelium paru-paru.[12]
Pada tanggal 11 Oktober 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengumumkan bahwa dasatinib dapat meningkatkan risiko kondisi langka namun serius di mana terjadi tekanan darah tinggi abnormal di arteri paru-paru (hipertensi paru, PAH). Gejala PAH dapat meliputi sesak napas, kelelahan, dan pembengkakan tubuh (seperti pergelangan kaki dan tungkai). Dalam kasus yang dilaporkan, orang-orang mengembangkan PAH setelah memulai dasatinib, termasuk setelah lebih dari satu tahun pengobatan. Informasi tentang risiko tersebut ditambahkan ke bagian Peringatan dan Pencegahan pada label obat Sprycel.[13] Dalam studi antara tahun 2009 dan 2017, PAH yang disebabkan oleh dasatinib dimulai antara 0,3 dan 74 bulan penggunaan obat harian dengan dosis 70 hingga 140 mg. PAH yang diinduksi dasatinib dilaporkan membaik setelah penghentian pengobatan.[14]
Farmakologi
Struktur kristal[15] (PDB 2GQG) dari domain kinase Abl (biru) dalam kompleks dengan dasatinib (merah).
Dasatinib adalah [[penghambat tirosin kinase|penghambat protein tirosin kinase kompetitif ATP. Target utama dasatinib adalah BCR/Abl ("kromosom Philadelphia"), Src, c-Kit, reseptor efrin, dan beberapa tirosin kinase lainnya. Penghambatan kuat kinase BCR-ABL yang diaktifkan membedakan dasatinib dari pengobatan CML lainnya, seperti imatinib dan nilotinib.[16][17] Meskipun dasatinib hanya memiliki waktu paruh plasma tiga hingga lima jam, ikatan yang kuat dengan BCR-ABL1 menghasilkan durasi kerja yang lebih lama.[17]
Masyarakat dan budaya
Status hukum
Dasatinib disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat pada Juni 2006 dan di Uni Eropa pada November 2006.[18][2]
Pada Oktober 2010, dasatinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan pasien dewasa yang baru didiagnosis dengan leukemia mieloid kronis positif kromosom Philadelphia dalam fase kronis (CP-CML).[19]
Pada November 2017, dasatinib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan anak-anak dengan leukemia mieloid kronis (CML) positif kromosom Philadelphia (Ph+) dalam fase kronis.[20]
Persetujuan tersebut didasarkan pada data dari 97 peserta anak dengan CML fase kronis yang dievaluasi dalam dua uji klinis: uji klinis Fase I, label terbuka, non-acak, penentuan dosis; dan uji klinis Fase II, label terbuka, non-acak. Lima puluh satu peserta yang berasal khusus dari uji klinis Fase II baru didiagnosis menderita CML fase kronis dan 46 peserta (17 dari uji klinis Fase I dan 29 dari uji klinis Fase II) resisten atau tidak toleran terhadap pengobatan sebelumnya dengan imatinib. Mayoritas peserta diobati dengan tablet dasatinib 60 mg/m2 luas permukaan tubuh sekali sehari. Peserta diobati sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima.[20]
Ekonomi
Pada tahun 2014, Union for Affordable Cancer Treatment keberatan dengan harga dasatinib, dalam surat kepada perwakilan perdagangan AS. Harga grosir rata-rata di AS adalah $367 per hari, dua kali lipat harga di negara-negara berpenghasilan tinggi lainnya. Harga di India, di mana pendapatan per kapita tahunan rata-rata adalah $1.570, dan di mana sebagian besar orang membayar sendiri adalah Rs6627 ($108) per hari. Produsen India menawarkan untuk memasok versi generik dengan harga $4 per hari, tetapi di bawah tekanan dari AS Departemen Kebijakan dan Promosi Industri India menolak untuk mengeluarkan lisensi wajib.[21]
Bristol-Myers Squibb membenarkan harga tinggi obat kanker dengan biaya R&D yang tinggi, tetapi Union of Affordable Cancer Treatment mengatakan bahwa sebagian besar biaya R&D berasal dari pemerintah AS, termasuk penelitian dan uji klinis yang didanai oleh National Institutes of Health, dan kredit pajak 50%. Di Inggris dan Wales, National Institute for Health and Care Excellence merekomendasikan untuk tidak menggunakan dasatinib karena rasio biaya-manfaat yang tinggi.[21]
Union for Affordable Cancer Treatment mengatakan bahwa "perselisihan dasatinib menggambarkan kekurangan kebijakan perdagangan AS dan dampaknya terhadap pasien kanker"[21]
Paten awal untuk Dasatinib berakhir pada tahun 2020. Paten tambahan berakhir pada tahun 2025, dan satu lagi akan berakhir pada Maret 2026.[22]
Penelitian
Dasatinib telah terbukti menghilangkan sel-sel senesent pada sel progenitor adiposit yang dikultur.[23]
Dasatinib + kuersetin
Dasatinib telah terbukti menginduksi apoptosis pada sel-sel senesent dengan menghambat kinase Src, sedangkan kuersetin menghambat protein anti-apoptosis Bcl-xL.[23] Pemberian dasatinib bersama dengan kuersetin pada mencit meningkatkan fungsi kardiovaskular dan menghilangkan sel-sel senesent. Mencit tua yang diberi dasatinib dengan kuersetin menunjukkan peningkatan kesehatan dan kelangsungan hidup.[24]
Sebuah studi pada empat belas pasien manusia dengan fibrosis paru idiopatik (penyakit yang ditandai dengan peningkatan jumlah sel senesent) yang diberi dasatinib dan kuersetin menunjukkan peningkatan fungsi fisik dan bukti pengurangan sel-sel senesent.[23]
123"Dasatinib". The American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 8 December 2017.
↑World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
123Cohen D (November 2014). "US trade rep is pressing Indian government to forbid production of generic cancer drug, consortium says". BMJ. 349 g6593. doi:10.1136/bmj.g6593. PMID25370846. S2CID206903723.
