Ia lahir di daerah Trujillo pada tanggal 23 Juni 1772 dan dididik oleh ayahnya di BiaraFransiskan di bawah pengawasan Pastor Antonio de Pereira. Pada usia 16, ia dikirim ke Caracas untuk menyelesaikan pendidikannya. Pada 1794, Cristóbal meraih gelar sarjana hukum. Dia lalu pergi ke Santo Domingo, di sana ia belajar mengenai hak-hak sipil dan kembali ke Venezuela ketika usianya menjelang 30 tahun.
Pada Maret 1811 selama perang kemerdekaan Spanyol Amerika, kongres pertama konstitusi Venezuela didirikan sebagai kekuasaan eksekutif triumvirat, di mana tiga orang berbagi kekuasaan eksekutif dan bergiliran menjalankan tugas kepresidenan setiap minggunya. Pada usia 29, Cristóbal Mendoza menjadi anggota dari triumvirat yang memimpin Republik Pertama Venezuela dan dengan suara bulat dipilih oleh dua lainnya untuk menjadi presiden pertama Venezuela pada 5 Maret 1811. Sebagai bagian dari triumvirat tersebut, Mendoza memulai perang kemerdekaan melawan bagian dari Venezuela yang masih mendukung monarkiSpanyol. Ia juga adalah penulis Deklarasi Kemerdekaan Venezuela, yang dikeluarkan pada tanggal 5 Juli 1811.
Ia lalu kembali ke Venezuela dan menjadi gubernur provinsi Mérida. Kemudian, Bolívar menunjuknya sebagai gubernur provinsi Caracas. Pada tahun 1814, pasukan kaum royalis menginvasi Republik kedua, dan Mendoza sekali lagi pergi ke pengasingan, kali ini ia ke Antillen Belanda. Dari sana ia menulis sejumlah artikel yang mendukung gerakan kemerdekaan dan melawan dominasi Spanyol. Ia kembali pada tahun 1821 setelah terjadinya Pertempuran Carabobo dan ditunjuk menjadi Menteri KehakimanKolombia Raya. Pada tahun 1826 ia menjadi Intendant Departemen Venezuela.
Cristóbal Mendoza meninggal di Caracas, 8 Februari 1829.
