Chicago Bulls (2015–2019)

Pada 25 Juni 2015, Portis dipilih dengan pilihan keseluruhan ke-22 dalam Draf NBA 2015 oleh Chicago Bulls.^[1] Ia menandatangani kontrak rookie scale dengan Bulls pada 7 Juli 2015.^[2] Dalam debut NBA-nya pada 3 November 2015, ia mencetak 10 poin dalam kekalahan Bulls dari Charlotte Hornets.^[3] Setelah kekalahan empat kali overtime melawan Detroit Pistons pada 18 Desember 2015, sejumlah pemain inti Bulls mengalami kelelahan menjelang pertandingan melawan New York Knicks keesokan harinya.^[4] Dengan Jimmy Butler dan Tony Snell tampil kurang optimal, Portis mencatat performa terbaiknya saat itu dengan 20 poin dan 11 rebound.^[5] Pada 28 Oktober 2016, Bulls mengaktifkan opsi tahun ketiga dalam kontraknya.^[6]

Pada 6 Januari 2017, ia ditugaskan ke Windy City Bulls, afiliasi NBA Development League milik Chicago.^[7] Ia dipanggil kembali sehari kemudian.^[8] Pada 18 Maret 2017, ia mencetak 22 poin (rekor karier saat itu) dalam kemenangan atas Utah Jazz.^[9] Pada 17 Oktober 2017, Portis dan rekan setimnya Nikola Mirotić terlibat perkelahian saat latihan. Mirotić dilarikan ke rumah sakit akibat gegar otak dan patah tulang wajah setelah dipukul Portis.^[10][11] Sehari kemudian, Bulls menskorsnya selama delapan pertandingan.^[12]

Pada 22 Februari 2018, ia mencetak rekor karier baru dengan 38 poin dalam pertandingan melawan Philadelphia 76ers.^[13] Musim 2018–19 diawali dengan 20 poin dan 11 rebound melawan 76ers.^[14] Namun ia mengalami cedera MCL dan sempat absen beberapa pekan.^[15]

Washington Wizards (2019)

Pada 6 Februari 2019, Portis ditukar ke Washington Wizards bersama Jabari Parker sebagai bagian dari pertukaran yang melibatkan Otto Porter.^[16] Dalam debutnya dua hari kemudian, ia mencetak 30 poin dari bangku cadangan saat menghadapi Cleveland Cavaliers.^[17]

New York Knicks (2019–2020)

Pada 9 Juli 2019, Portis menandatangani kontrak dengan New York Knicks.^[18] Ia menjadi agen bebas pada November 2020 setelah Knicks tidak mengaktifkan opsi timnya.^[19]

Milwaukee Bucks (2020–sekarang)

Pada 26 November 2020, Portis menandatangani kontrak dengan Milwaukee Bucks.^[20] Ia menjadi bagian penting dalam perjalanan Bucks menjuarai 2021 NBA Finals setelah mengalahkan Phoenix Suns 4–2.^[21] Pada musim 2022–23, ia meraih penghargaan NBA Player of the Week pertamanya dan finis peringkat ketiga dalam pemungutan suara NBA Sixth Man of the Year.^[22]

Pada 20 Februari 2025, Portis diskors 25 pertandingan setelah dinyatakan positif menggunakan zat terlarang Tramadol.^[23] Musim 2024–25 ia tampil dalam 49 pertandingan untuk Milwaukee dengan rata-rata 13,9 poin dan 8,4 rebound per gim.