Anandamida (disingkat ANA), juga disebut sebagai N-arakidonoiletanolamina (disingkat AEA), adalah neurotransmiter asam lemak yang termasuk dalam kelompok turunan asam lemak yang dikenal sebagai "N-asiletanolamina" (NAE). Namanya diambil dari kata Sansekerta ananda (आनन्द) yang berarti "kegembiraan, kebahagiaan, kesenangan", ditambah "amida". Anandamida selaku endokanabinoid pertama yang ditemukan berinteraksi dengan sistem endokanabinoid tubuh dengan mengikat reseptor kanabinoid yang sama dengan yang diaktifkan oleh tetrahidrokanabinol yang ditemukan dalam Cannabis. Anandamida dapat ditemukan di dalam jaringan pada berbagai macam hewan.[1][2] Ia juga telah ditemukan pada tumbuhan seperti pohon kakao.[3]
Anandamida berasal dari metabolisme non-oksidatif asam arakidonat, asam lemak omega−6 esensial. Senyawa ini disintesis dari N-arakidonoil fosfatidiletanolamina melalui berbagai jalur.[4] Senyawa ini terutama didegradasi oleh enzim hidrolase amida asam lemak (FAAH), yang mengubah anandamida menjadi etanolamina dan asam arakidonat. Oleh karena itu, penghambat FAAH menyebabkan peningkatan kadar anandamida dan sedang diteliti untuk kemungkinan penggunaan terapeutik.[5][6]
Penemuan
Anandamida ditemukan oleh Raphael Mechoulam dan rekan-rekannya pada tahun 1992. Ini merupakan zat mirip ganja pertama yang diproduksi oleh tubuh manusia yang diamati. Dengan memeriksa otak babi dan usus anjing, mereka mampu mengisolasi ANA menggunakan spektrometri massa dan spektroskopi resonansi magnet inti.[7] ANA bekerja dalam sistem otak yang terkait dengan perasaan penghargaan, dan karenanya telah menjadi topik banyak penelitian.[8] Sejak temuan tahun 1992, banyak penelitian telah dilakukan untuk meneliti ANA lebih lanjut, termasuk penelitian tentang efek perilaku dan molekuler.
Penelitian
Menurut penelitian in vitro, efek anandamida terutama dimediasi oleh reseptor kanabinoid CB1 di sistem saraf pusat, dan reseptor kanabinoid CB2 di sistem saraf tepi.[9] Yang terakhir tampaknya terlibat dalam fungsi sistem imun. Reseptor kanabinoid awalnya ditemukan sensitif terhadap Δ9-tetrahidrokanabinol (Δ9-THC, umumnya disebut THC), yang merupakan kanabinoid psikoaktif utama yang ditemukan dalam ganja. Penemuan anandamida berasal dari penelitian tentang CB1 dan CB2, karena tidak dapat dihindari bahwa bahan kimia alami (endogen) akan ditemukan memengaruhi reseptor ini.
Anandamida sedang diteliti karena potensi keterlibatannya dalam implantasi embrio tahap awal dalam blastosis ke dalam rahim. Oleh karena itu, kanabinoid seperti Δ9-THC mungkin memengaruhi proses selama tahap awal kehamilan manusia.[10] Puncak anandamida plasma terjadi pada ovulasi dan berkorelasi positif dengan puncak kadar estradiol dan gonadotropin, menunjukkan bahwa ini mungkin terlibat dalam pengaturan kadar anandamida.[11] Selanjutnya, anandamida telah diusulkan sebagai biomarker kemandulan, tetapi sejauh ini belum memiliki nilai prediktif untuk digunakan secara klinis.[12]
Perilaku
Baik reseptor CB1 maupun CB2 (tempat pengikatan anandamida) sedang diteliti untuk kemungkinan perannya dalam interpretasi positif dan negatif terhadap lingkungan dan situasi.[13] Hubungan pengikatan anandamida dan CB1/CB2 dapat memengaruhi neurotransmisi dopamin, serotonin, GABA, dan glutamat.[14]
Endokanabinoid dapat mengganggu homeostasis dalam beberapa cara: dengan meningkatkan sensasi lapar, mendorong peningkatan asupan makanan, dan menggeser keseimbangan energi ke arah penyimpanan energi. Akibatnya, terjadi penurunan pengeluaran energi.[15]
Transmisi glutamatergik kortikal dapat dimodulasi oleh endokanabinoid selama pembiasaan stres dan rasa takut.[16]
Obesitas dan penyakit hati
Blokade reseptor CB1 ditemukan dapat meningkatkan resistensi lipid dan profil lipid pada subjek obesitas dengan diabetes melitus tipe 2.[17] Kadar anandamida yang tinggi ditemukan pada orang dengan penyakit perlemakan hati non–alkoholik, steatohepatitis nonalkoholik, dan fibrosis hati.[18]
Efek topikal
American Academy of Dermatology telah menyebut anandamida topikal sebagai terapi yang menjanjikan untuk lupus eritematosus kutaneus.[19][20]
Biosintesis
Pada manusia, anandamida disintesis dari N-arakidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE). Selanjutnya, NAPE terbentuk melalui transfer asam arakidonat dari lesitin ke amina bebas sefalina melalui enzim N-asiltransferase.[21][22] Sintesis anandamida dari NAPE terjadi melalui berbagai jalur dan melibatkan enzim seperti fosfolipase A2, fosfolipase C dan fosfolipase D penghidrolisis N-asetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD),[4] dengan enzim kunci lainnya yang belum diidentifikasi.[23]
Struktur kristal NAPE-PLD dalam kompleks dengan fosfatidiletanolamina dan deoksikolat menunjukkan bagaimana kanabinoid anandamida dihasilkan dari membran N-asilfosfatidiletanolamina (NAPE), dan mengungkapkan bahwa asam empedu, yang terutama terlibat dalam penyerapan lipid di usus halus, memodulasi biogenesisnya.[24]
Metabolisme
Anandamida endogen hadir dalam kadar yang sangat rendah dan memiliki waktu paruh yang sangat singkat karena aksi enzim hidrolase amida asam lemak (FAAH), yang memecahnya menjadi asam arakidonat bebas dan etanolamina. Studi pada anak babi menunjukkan bahwa kadar asam arakidonat dan asam lemak esensial lainnya dalam makanan memengaruhi kadar anandamida dan endokanabinoid lainnya di otak.[25] Pemberian makanan tinggi lemak pada tikus meningkatkan kadar anandamida di hati dan meningkatkan lipogenesis.[26] Anandamida mungkin relevan dengan perkembangan obesitas, setidaknya pada hewan pengerat.
Parasetamol (dikenal sebagai asetaminofen di AS dan Kanada) secara metabolik dikombinasikan dengan asam arakidonat oleh FAAH untuk membentuk AM404.[27] Metabolit ini merupakan agonis poten pada reseptor vaniloid TRPV1, agonis lemah pada reseptor CB1 dan CB2, dan penghambat penyerapan kembali anandamida. Akibatnya, kadar anandamida dalam tubuh dan otak meningkat. Dengan demikian, parasetamol bertindak sebagai pro-obat untuk metabolit kanabimimetik, yang mungkin sebagian atau sepenuhnya bertanggung jawab atas efek analgesiknya.[28][29]
Lada mengandung alkaloid guineesine, yang merupakan penghambat penyerapan kembali anandamida. Oleh karena itu, lada dapat meningkatkan efek fisiologis anandamida.[30]
Transpor
Transpor endokanabinoid untuk anandamida dan 2-arakidonoilgliserol meliputi protein kejut panas (Hsp70) dan protein pengikat asam lemak (FABP).[31][32]
Anandamida menunjukkan preferensi untuk berikatan dengan kolesterol dan seramida dibandingkan lipid membran lainnya. Kolesterol bertindak sebagai pasangan pengikat untuk anandamida. Awalnya, ikatan hidrogen memfasilitasi interaksi mereka. Setelah itu, anandamida tertarik ke bagian dalam membran, di mana ia membentuk kompleks molekuler dengan kolesterol. Proses ini melibatkan adaptasi konformasi anandamida terhadap lingkungan membran apolar. Selanjutnya, kompleks anandamida-kolesterol diarahkan ke reseptor kanabinoid (CB1) dan kemudian keluar.[33]
↑Gaetani S, Dipasquale P, Romano A, Righetti L, Cassano T, Piomelli D, etal. (2009). The Endocannabinoid System as a Target for Novel Anxiolytic and Antidepressant Drugs. International Review of Neurobiology. Vol.85. hlm.57–72. doi:10.1016/S0074-7742(09)85005-8. ISBN978-0-12-374893-5. PMID19607961.
↑Fazio D, Criscuolo E, Piccoli A, Barboni B, Fezza F, Maccarrone M (July 2020). "Advances in the discovery of fatty acid amide hydrolase inhibitors: what does the future hold?". Expert Opinion on Drug Discovery. 15 (7): 765–778. doi:10.1080/17460441.2020.1751118. PMID32292082.
↑McCormick E, Nussbaum D, Draganski A, Garcia S, Desai S, Friedman J, etal. (2023). "43357 Encapsulated anandamide: A promising therapy for cutaneous lupus erythematosus". Journal of the American Academy of Dermatology. 89 (3): AB1. doi:10.1016/j.jaad.2023.07.014.
↑Sinning C, Watzer B, Coste O, Nüsing RM, Ott I, Ligresti A, etal. (December 2008). "New analgesics synthetically derived from the paracetamol metabolite N-(4-hydroxyphenyl)-(5Z,8Z,11Z,14Z)-icosatetra-5,8,11,14-enamide". Journal of Medicinal Chemistry. 51 (24): 7800–7805. doi:10.1021/jm800807k. PMID19053765.
↑Nicolussi S, Viveros-Paredes JM, Gachet MS, Rau M, Flores-Soto ME, Blunder M, etal. (February 2014). "Guineensine is a novel inhibitor of endocannabinoid uptake showing cannabimimetic behavioral effects in BALB/c mice". Pharmacological Research. 80: 52–65. doi:10.1016/j.phrs.2013.12.010. PMID24412246.
↑Oddi S, Fezza F, Pasquariello N, D'Agostino A, Catanzaro G, De Simone C, etal. (June 2009). "Molecular identification of albumin and Hsp70 as cytosolic anandamide-binding proteins". Chemistry & Biology. 16 (6): 624–632. doi:10.1016/j.chembiol.2009.05.004. PMID19481477.
