Aloksan, terkadang disebut sebagai aloksan monohidrat, adalah senyawa organik dengan rumus OC(NHCO)2C(OH)2. Senyawa ini diklasifikasikan sebagai turunan pirimidina. Turunan anhidratOC(NHCO)2CO juga dikenal, serta turunan dimerik. Senyawa ini adalah beberapa senyawa organik paling awal yang diketahui. Senyawa-senyawa ini menunjukkan berbagai aktivitas biologis.
Sejarah dan literatur
Senyawa ini ditemukan oleh Justus Liebig dan Friedrich Wöhler. Senyawa ini merupakan salah satu senyawa organik tertua yang diberi nama. Senyawa ini awalnya dibuat pada tahun 1818 oleh Luigi Valentino Brugnatelli (1761-1818)[3][4] dan diberi nama pada tahun 1838 oleh Wöhler dan Liebig.[5] Nama "Aloksan" muncul dari penggabungan kata Allantoïn (alantoin) dan Oxalsäure (asam oksalat). Model diabetes aloksan pertama kali dideskripsikan pada kelinci oleh Dunn, Sheehan, dan McLetchie pada tahun 1943.[6] Nama ini berasal dari alantoin, produk asam urat yang dikeluarkan oleh janin ke dalam alantois, dan asam oksalurat yang berasal dari asam oksalat dan urea, yang ditemukan dalam urin.
Scheele mengambil asam urat dari batu manusia (seperti batu ginjal) dan menyebut senyawa tersebut dengan "asam litik". William Prout menyelidiki senyawa tersebut pada tahun 1818 dan ia menggunakan kotoran ular boa dengan hingga 90% asam urat amonium.
Dalam bab "Nitrogen" dalam memoarnya, Tabel Periodik, Primo Levi menceritakan usahanya yang sia-sia untuk membuat aloksan bagi produsen kosmetik yang telah membaca bahwa aloksan dapat menyebabkan kemerahan permanen pada bibir. Levi menganggap kotoran ular piton sebagai sumber asam urat untuk membuat aloksan, tetapi ia ditolak oleh direktur kebun binatang Turin karena kebun binatang tersebut sudah memiliki kontrak yang menguntungkan dengan perusahaan farmasi, sehingga ia terpaksa menggunakan ayam sebagai sumber asam uratnya. Namun sintesis tersebut gagal, "dan aloksan beserta nama resonansinya tetap menjadi nama resonansi."[7]
Aloksan sangat tidak stabil dalam larutan air, mengalami hidrolisis menjadi asam aloksanat. Dalam kondisi fisiologis, aloksan diperkirakan memiliki waktu paruh 1,5 menit.[9]
Reduksi
Aloksan dapat direduksi menjadi asam dialurat asam dialurat[de], yang memiliki struktur redukton, mirip dengan asam askorbat (Vitamin C).[10] Namun, tidak seperti asam askorbat, aloksan dan asam dialurat memiliki efek fisiologis pro-oksidan yang kuat.
Turunan dimerik aloksantin dapat dibuat melalui reduksi parsial aloksan dengan hidrogen sulfida.[2]
Aloksan (kiri) dengan asam dialurat (tengah) dan aloksantin (kanan)
Aloksan monohidrat juga mengalami reduksi satu elektron untuk membentuk garam kuning yang mengandung anion radikal stabil:[10]
Aloksan adalah analog glukosa toksik, yang secara selektif menghancurkan sel-sel penghasil insulin di pankreas (yakni sel beta) ketika diberikan kepada hewan pengerat dan banyak spesies hewan lainnya. Hal ini menyebabkan diabetes melitus yang bergantung pada insulin (disebut "diabetes aloksan") pada hewan-hewan ini, dengan karakteristik yang mirip dengan diabetes melitus tipe 1 pada manusia. Aloksan secara selektif toksik terhadap sel-sel beta pankreas penghasil insulin karena ia lebih suka terakumulasi dalam sel-sel beta melalui penyerapan melalui transporter glukosa GLUT2. Studi menunjukkan bahwa aloksan tidak menyebabkan diabetes pada manusia.[11] Studi lain menemukan perbedaan yang signifikan dalam kadar plasma aloksan pada anak-anak dengan dan tanpa diabetes tipe 1.[12]
Pembentukan spesies oksigen reaktif
Aloksan (C4H2N2O4) mudah mengalami siklus redoks dengan produk reduksi satu elektron (C4H3N2O4• semikuinon) dan dua elektron (asam dialurat, C4H4N2O4).[13] Dengan adanya reduktan intraseluler seperti glutation (atau tiol lainnya), hal ini menghasilkan spesies oksigen reaktif (ROS) melalui interaksi produk reduksi aloksan dengan oksigen molekuler dan spesies redoks aktif lainnya. Tindakan toksik aloksan terhadap sel beta dimulai oleh radikal bebas yang terbentuk dalam reaksi redoks berikut:[11]
C4H2N2O4 + GSH → C4H3N2O4• + GS•
C4H3N2O4• + GSH → C4H4N2O4 + GS•
C4H4N2O4 + O2 → C4H3N2O4• + O2•− + H+
C4H3N2O4• + O2 → C4H2N2O4 + O2•− + H+
Dampak pada sel beta
Karena secara selektif membunuh sel-sel beta penghasil insulin yang terdapat di pankreas, aloksan digunakan untuk menginduksi diabetes pada hewan laboratorium.[14][15] Hal ini kemungkinan besar terjadi karena penyerapan senyawa secara selektif karena kesamaan strukturalnya dengan glukosa serta mekanisme penyerapan sel beta yang sangat efisien (GLUT2). Selain itu, aloksan memiliki afinitas tinggi terhadap senyawa seluler yang mengandung SH, dan sebagai hasilnya mengurangi kandungan glutation. Lebih lanjut, aloksan menghambat glukokinase, protein yang mengandung SH yang penting untuk sekresi insulin yang diinduksi oleh glukosa.[16]
Sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa aloksan tidak beracun bagi sel beta manusia, bahkan dalam dosis yang sangat tinggi, mungkin karena mekanisme penyerapan glukosa yang berbeda pada manusia dan hewan pengerat.[17][18]
Namun, aloksan bersifat toksik terhadap hati dan ginjal dalam dosis tinggi, karena kedua jaringan ini merupakan tempat transporter GLUT2 diekspresikan pada manusia.[11]
↑F. Wöhler und J. Liebig (1838) "Untersuchungen über die Natur der Harnsäure" (Investigations into the nature of uric acid), Annalen der Chemie und Pharmacie, 26: 241-340. Alloxan is named on p. 252 and its preparation and properties appear on pp. 256 ff.
↑Dunn, J. S.; Sheehan, H. L.; McLetchie, N. G. B. (1943). "Necrosis of Islets of Langerhans Produced Experimentally". Lancet. 241 (6242): 484–487. doi:10.1016/S0140-6736(00)42072-6.
↑Primo Levi, The Periodic Table (New York: Schocken, 1984), translated by Raymond Rosenthal, 183.
↑Lenzen, Sigurd[in Jerman]; Munday, Rex (September 1991). "Thiol-group reactivity, hydrophilicity and stability of alloxan, its reduction products and its N-methyl derivatives and a comparison with ninhydrin". Biochemical Pharmacology. 42 (7): 1385–1391. doi:10.1016/0006-2952(91)90449-F.
12Endo, Takeshi; Kudo, Akira; Okawara, Makoto (1 November 1979). "Reduction of Alloxan by Cyanide Ion. Isolation of Alloxan Radical Anion Salts and Alloxantin". Bulletin of the Chemical Society of Japan. 52 (11): 3473–3474. doi:10.1246/bcsj.52.3473.
↑Mrozikiewicz, A.; Kielstrokczewska-Mrozikiewicz, D.; Lstrokowicki, Z.; Chmara, E.; Korzeniowska, K.; Mrozikiewicz, P. M. (1994). "Blood Levels of Alloxan in Children with Insulin-dependent Diabetes Mellitus". Acta Diabetologica. 31 (4): 236–237. doi:10.1007/bf00571958. PMID7888696. S2CID12726659.
↑Czerwiñska, Małgorzata; Sikora, Adam; Szajerski, Piotr; Adamus, Jan; Marcinek, Andrzej; Gȩbicki, Jerzy; Bednarek, Paweł (1 June 2006). "Mechanistic Aspects of Alloxan Diabetogenic Activity: A Key Role of Keto−Enol Inversion of Dialuric Acid on Ionization". The Journal of Physical Chemistry A. 110 (22): 7272–7278. doi:10.1021/jp0614594.
↑Danilova I.G.; Sarapultsev P.A.; Medvedeva S.U.; Gette I.F.; Bulavintceva T.S.; Sarapultsev A.P. (2014). "Morphological Restructuring of Myocardium During the Early Phase of Experimental Diabetes Mellitus". Anat. Rec. 298 (2): 396–407. doi:10.1002/ar.23052. hdl:10995/73117. PMID25251897. S2CID205412167.
↑Szkudelski T (2001). "The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas". Physiol Res. 50 (6): 536–546. PMID11829314.
↑Tyrberg, B.; Andersson, A.; Borg, L. A. (2001). "Species Differences in Susceptibility of Transplanted and Cultured Pancreatic Islets to the β-Cell Toxin Alloxan". General and Comparative Endocrinology. 122 (3): 238–251. doi:10.1006/gcen.2001.7638. PMID11356036.
