Toksisitas pada mamalia

Berdasarkan studi klinis yang dilakukan sebelum pemasaran:

• Profil toksisitas oral afoksolaner terdiri dari efek diuretik (hanya pada tikus), efek sekunder akibat penurunan konsumsi makanan (hanya pada tikus dan kelinci), dan muntah dan/atau diare sesekali (pada anjing, 120 dan 200 mg/kg berat badan (bb)) setelah dosis oral tinggi. Tidak ada efek terkait pengobatan pada muntah atau diare yang tercatat setelah dosis oral hingga 31,5 mg/kg bb dalam studi keamanan hewan target penting, maupun dalam uji coba lapangan Uni Eropa.^[8]
• Efek pencernaan ringan (muntah, diare), gatal, lesu, anoreksia, dan tanda-tanda neurologis (kejang, ataksia, dan tremor otot) telah dilaporkan pada kurang dari 0,1% dari 10.000 hewan yang diobati, termasuk laporan terisolasi, sebagian besar reaksi merugikan yang dilaporkan bersifat membatasi diri dan berlangsung singkat.^[3][9]
• (dalam kombinasi dengan milbemisin oksima): muntah, diare, lesu, anoreksia, dan gatal diamati pada 0,2 hingga 1% dari 10.000 hewan yang diobati dan umumnya membatasi diri dan berlangsung singkat.^[6]
• Studi in vitro melaporkan bahwa afoksolaner dapat mengikat sistem reseptor transpor seluler dopamin dan norepinefrin dan reseptor CB1. Penghambatan sistem katekolaminergik ini dan jenis pengikatan kompetitif tertentu pada reseptor CB1 dapat memediasi efek farmakodinamik berupa diuresis, penurunan konsumsi makanan, dan penurunan berat badan pada hewan.^[8]

Berdasarkan pengalaman keamanan pasca-pemasaran:

• (dalam kombinasi dengan milbemisin oksima): eritema dan tanda-tanda neurologis (kejang, ataksia, dan tremor otot) telah dilaporkan pada kurang dari 0,1% dari 10.000 hewan yang diobati, termasuk laporan terisolasi,^[6]
• Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) melaporkan^[10] bahwa beberapa obat dalam kelas isoksazolina (termasuk afoksolaner) dapat memiliki efek neurologis yang merugikan pada beberapa anjing, seperti tremor otot, ataksia, dan kejang.
• Penggunaan afoksolaner ekstralabel pada babi peliharaan telah dijelaskan tanpa efek samping apa pun.^[11] Penggunaan eksperimental pada babi komersial juga tidak menghasilkan efek samping apa pun.^[12]

Selektivitas pada serangga dibandingkan mamalia

Studi in vivo (toksikologi dosis berulang pada hewan laboratorium, keamanan hewan target, penelitian lapangan) yang dilakukan oleh MERIAL, perusahaan yang memproduksi obat turunan afoksolaner, tidak menunjukkan bukti efek neurologis atau perilaku yang menunjukkan gangguan yang dimediasi GABA pada mamalia. Oleh karena itu, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Hewan (CVMP) menyimpulkan bahwa pengikatan afoksolaner pada reseptor GABA anjing atau tikus diperkirakan rendah.^[8]

Selektivitas reseptor GABA serangga dibandingkan mamalia telah ditunjukkan untuk isoksazolina lainnya.^[13] Selektivitas mungkin dijelaskan oleh banyaknya perbedaan farmakologis yang ada antara saluran klorida yang digerakkan GABA pada serangga dan vertebrata.^[14]