Mary Elizabeth Spacek lahir pada Hari Natal 1949,[3] di Quitman, Texas, putri dari Virginia Frances (née Spilman, 1917–1981)[4] dan Edwin Arnold Spacek Sr.,[5] seorang agen pertanian Wood County di Quitman. Ayahnya memiliki tiga perempat keturunan Ceko (Moravia) dan seperempat keturunan Jerman-Sudeten; kakek dan nenek dari pihak ayahnya adalah Mary (née Cervenka) dan Arnold A. Spacek (yang menjabat sebagai walikota Granger, Texas di Williamson County).[6][7]Rip Torn adalah sepupu pertamanya;[8] ibunya, Thelma Torn (née Spacek), adalah kakak perempuan dari ayah Sissy, Edwin.[9] Ibu Spacek, yang merupakan keturunan Inggris dan Irlandia, berasal dari Rio Grande Valley di Texas.[10]
Pada usia enam tahun, Spacek tampil di atas panggung untuk pertama kalinya dalam sebuah ajang pencarian bakat lokal.[11] Meskipun nama lahirnya adalah Mary Elizabeth, ia selalu dipanggil Sissy oleh saudara-saudaranya, yang kemudian menjadi panggilannya, Sissy, berasal dari 'sister' dan julukan umum di Selatan/Texas.[12] She attended Quitman High School.[11]
Spacek sangat terpengaruh oleh kematian saudara laki-lakinya, Robbie, yang berusia 19 tahun pada tahun 1967 akibat leukemia, yang ia sebut sebagai "peristiwa yang menentukan seluruh hidupku."[13] Dia mengatakan bahwa tragedi itu membuatnya tak kenal takut dalam karier aktingnya:
Kurasa itu membuatku berani. Begitu kau mengalami hal seperti itu, kau telah mengalami tragedi terberat. Dan jika kau bisa terus maju, tidak ada hal lain yang akan menakutimu. Itulah yang kumaksud ketika mengatakan itu seperti bahan bakar roket—aku menjadi tak kenal takut. Mungkin itu memberi kedalaman lebih pada karyaku karena aku sudah mengalami sesuatu yang mendalam dan mengubah hidup.
Spacek menikah dengan seorang desainer produksi dan pengarah seni Jack Fisk pada tahun 1974, setelah mereka bertemu di lokasi syuting Badlands.[10] Mereka memiliki dua anak perempuan, termasuk Schuyler Fisk.[15] Spacek dan keluarganya pindah ke sebuah pertanian di dekat Charlottesville, Virginia, tahun 1982.[16]