Awal karier

Kariernya berawal dari organisasi GP Ansor. Ia menjadi ketua umum GP Ansor selama dua periode: 2000-2005 dan dilanjutkan 2005-2010. Sebelumnya juga ia menjadi pelaksana harian Ketua Umum GP Ansor menggantikan Iqbal Assegaf yang meninggal dunia tahun 1999. Setelah selesai menjalankan tugasnya sebagai Ketua Umum PP GP Ansor dia terpilih menjadi salah satu Ketua di PBNU di bawah kepemimpinan KH. Said Aqil Siraj.^{[butuh rujukan]}

Menjadi anggota DPR

Pemilu 1999 ia menjadi anggota DPR dari PDIP. Ia dianggap sebagai lambang aliansi dari Abdurrahman Wahid dan Megawati Soekarnoputri karena ia orang kepercayaan Gus Dur dan ditempatkan di PDIP. Ketika hubungan Gus Dur-Megawati merenggang maka pada tahun 2001, Saifullah mengundurkan diri dari PDIP dan juga DPR serta bergabung dengan PKB.^{[butuh rujukan]}

Pada muktamar PKB tahun 2002, ia terpilih menjadi Sekretaris Jenderal PKB, sebelumnya ia bersaing dengan Alwi Shihab memperebutkan posisi ketua umum.^{[butuh rujukan]}

Menjadi Menteri

Ia pernah menjabat Menteri Negara Percepatan Pembangunan Daerah Tertinggal pada Kabinet Indonesia Bersatu dari Oktober 2004 hingga Mei 2007. Konflik di PKB berakibat dicopotnya Saifullah Yusuf dari jabatan Sekjen PKB berimbas pada jabatan menteri ini. Karena tidak dianggap lagi sebagai representasi PKB lagi maka ia digantikan oleh Lukman Edy yang juga menggantikannnya sebagai Sekjen PKB.^{[butuh rujukan]}

Menjadi Wakil Gubernur Jawa Timur

Ia terpilih sebagai Wakil Gubernur Jawa Timur mendampingi Soekarwo dalam Pemilihan umum Gubernur Jawa Timur 2008 yang diselenggarakan selama dua putaran (putaran pertama tanggal 23 Juli 2008 dan putaran kedua tanggal 4 November 2008) serta pemilihan ulang putaran kedua di Kabupaten Bangkalan dan Kabupaten Sampang tanggal 21 Januari 2009. Pelantikannya dilaksanakan pada tanggal 12 Februari 2009 oleh Menteri Dalam Negeri Mardiyanto.^{[butuh rujukan]}

Wakil Gubernur Periode Kedua

Pada Pilgub Jatim 2013, Gus Ipul yang kembali mendampingi Soekarwo sebagai Wakil Gubernur Jawa Timur dan menang kembali untuk periode kedua. Mereka dilantik kembali pada 12 Februari 2014 di Gedung Negara Grahadi, Jawa Timur oleh Menteri Dalam Negeri Gamawan Fauzi. Pelantikan keduanya dihadiri oleh seluruh bupati/wali kota se-Jawa Timur, menteri-menteri di Kabinet Indonesia Bersatu II, gubernur-gubernur, dan tokoh masyarakat Jawa Timur.^{[butuh rujukan]}

Calon Gubernur Jawa Timur

Pada Pemilihan umum Gubernur Jawa Timur 2018, Saifullah Yusuf maju menjadi calon Gubernur Jawa Timur berpasangan dengan Puti Guntur Soekarno, namun pasangan ini kalah oleh pasangan Khofifah Indar Parawansa dan Emil Dardak.^{[butuh rujukan]}

Wali Kota Pasuruan

Pada Pemilihan umum Wali Kota Pasuruan 2020. Ia maju menjadi calon Wali Kota Pasuruan berpasangan dengan Adi Wibowo. Pasangan ini memenangkan pilkada mengalahkan petahana Wali Kota saat itu Raharto Teno Prasetyo. Ia menjabat Wali Kota Pasuruan untuk periode 2021-2025 (mengundurkan diri karena dilantik sebagai Mensos 11 September 2024).^{[butuh rujukan]}

Menteri era Jokowi

11 September 2024 ia dilantik oleh Presiden Joko Widodo menjadi Menteri Sosial di sisa masa jabatan presiden yang akan berakhir pada 20 Oktober 2024, hanya kurang lebih 1 bulan menjadi menteri. Saifullah menggantikan Tri Rismaharini yang mengundurkan diri dari jabatan menteri sosial karena maju pada Pemilihan umum Gubernur Jawa Timur 2024.^{[butuh rujukan]}

Dewan Perwakilan Rakyat

Pemilu	Lembaga legislatif	Dapil	Partai		Perolehan suara	Hasil
1999	Dewan Perwakilan Rakyat	DKI Jakarta		PDI-P	Tidak diketahui[butuh rujukan]	Y Terpilih
2004	Dewan Perwakilan Rakyat	Jawa Timur II		PKB	24.448[11]	Y Terpilih