Toleman F1

Byrne mengawali karier di tim Toleman pada tahun 1983. Di 1984 ia menjadi chief designer tim tersebut, dan membantu Ayrton Senna turun di F1. Dengan mobil buatannya, Senna mampu finish kedua di Monaco yang kondisinya saat itu basah. Byrne yakin Senna akan memenangi lomba jika saja panitia tidak menghentikan lomba. Senna sendiri menyebut bahwa penghentian lomba tersebut sebagai akal-akalan agar pembalap Prancis dan mobil Prancis (Alain Prost dari Renault) bisa memenangi lomba di Monaco.

Senna kemudian hengkang dari Toleman di akhir 1985 dan Byrne bertahan di tim itu sampai akhirnya dibeli oleh Luciano Benetton di akhir 1985.

Benetton F1

Pada 1986 dengan koalisi Pat Symonds dan Gerhard Berger, juga dengan dukungan mesin BMW akhirnya tim Benetton yang mobilnya dirancang Byrne bisa memenangi lomba di Meksiko.

Prestasi terbesar Byrne adalah saat Michael Schumacher berhasil menjadi juara dunia di musim 1994 dan 1995. Di akhir 1995 Byrne sempat memutuskan akan pensiun dan membuka sekolah menyelam di Phuket, Thailand.

Scuderia Ferrari

Namun rupanya Schumi berpikiran lain. Saat ia masuk ke Ferrari, akhirnya ia sedikit demi sedikit membujuk Byrne agar membatalkan pensiunnya dan lebih baik bekerja di Ferrari. Perlu waktu satu tahun untuk bisa meyakinkan Byrne hingga akhirnya ia bergabung di Ferrari pada 1997.

Di Ferrari, Byrne bersama mantan rekannya di Benetton dulu, Ross Brawn menjadi pahlawan kemenangan Ferrari saat mengantarkan Michael Schumacher menjadi juara dunia tahun 2000 hingga 2004.

Musim 2005 ia mengundurkan diri dari jabatannya sebagai chief designer Ferrari dan menyerahkan kursinya kepada Aldo Costa. Dan mungkin karena itulah Ferrari gagal di dua musim (2005 dan 2006). Ia lantas memilih untuk sabbatical bersama keluarganya di Thailand.

Awal 2007 ia kembali ke Ferrari sebagai konsultan teknik. Hasilnya terlihat jelas saat Kimi Räikkönen akhirnya mampu menjadi juara dunia musim 2007.