Barbiturat

Pada tahun 1903, turunan psikoaktif pertama dari asam barbiturat disintesis dan dipasarkan untuk sakit kepala. Dalam 30 tahun, banyak barbiturat lain dikembangkan dan digunakan sebagai obat penenang, obat tidur, dan anestesi umum. Meskipun barbiturat tidak lagi populer, obat ini tetap digunakan sebagai anestesi kerja pendek dan obat antiepilepsi.

Benzodiazepin

Benzodiazepin ditemukan pada tahun 1955 dan sebagian besar menggantikan barbiturat karena indeks terapeutiknya yang lebih besar.^[2] Pada awalnya benzodiazepin dianggap sebagai obat penenang ringan yang aman dan efisien, tetapi kemudian dikritik karena efeknya yang menyebabkan ketergantungan. Beberapa benzodiazepin yang efisien menawarkan pilihan mengenai bentuk sediaan, durasi kerja, interaksi metabolik, dan keamanan.

Benzodiazepin berfungsi dengan mengikat situs benzodiazepin pada sebagian besar (tetapi tidak semua) reseptor GABA_A. Modulasi GABA_A oleh agonis situs benzodiazepin bersifat membatasi diri. Konduktansi saluran tidak lebih tinggi dengan adanya benzodiazepin dan GABA dibandingkan dengan konduktansi hanya dengan adanya konsentrasi GABA yang tinggi. Selain itu, tanpa adanya GABA, keberadaan benzodiazepin saja tidak membuka saluran klorida.^[3]

Neurosteroid

Metabolit tertentu dari progesteron dan deoksikortikosteron merupakan modulator alosterik positif yang poten dan selektif dari reseptor asam aminobutirat gamma tipe A (GABA_A).^[4] Pada tahun 1940, Hans Selye menunjukkan bahwa steroid pregnana tertentu dapat menyebabkan anestesi dan sedasi,^[5] tetapi 40 tahun kemudian mekanisme molekuler muncul untuk menjelaskan efek depresan mereka. Dalam preparasi irisan otak tikus, anestesi steroid sintetis alfaksalona (5α-pregnan-3α-ol-11,20 diona) meningkatkan penghambatan yang ditimbulkan oleh stimulus dan efek muscimol yang diberikan secara eksogen, yang merupakan agonis selektif GABA_A.^[6]

Barbiturat

Lokasi kerja barbiturat yang tepat belum ditentukan. Domain transmembran kedua dan ketiga dari subunit β tampaknya sangat penting; pengikatan mungkin melibatkan kantung yang dibentuk oleh metionina 286 subunit β serta metionina 236 subunit α.^[13]

Sedasi

Pentobarbital digunakan sebagai hipnotik ketika analgesia tidak diperlukan. Sering digunakan dalam pencitraan CT ketika sedasi diperlukan. Efisien, aman, dan waktu pemulihannya singkat.^[14] Pada tahun 2013, barbiturat fenobarbital dan butabarbital masih digunakan sebagai sedatif dalam kasus-kasus tertentu serta untuk menentang efek obat-obatan seperti efedrin dan teofilin. Fenobarbital digunakan dalam kasus sindrom penarikan obat. Digunakan sebagai pengobatan normal dan darurat dalam beberapa kasus epilepsi.^[2]

Benzodiazepin

Aksi sinaptik benzodiazepin: Reseptor GABA_A yang terletak di sinapsis diaktifkan ketika terpapar konsentrasi GABA yang tinggi. Benzodiazepin meningkatkan afinitas reseptor terhadap GABA dengan meningkatkan peluruhan arus postsynaptic penghambat miniatur spontan (mIPSC).^[15][16]

Neurosteroid

Neurosteroid dapat bertindak sebagai modulator alosterik reseptor neurotransmiter, seperti reseptor GABA_A,^{[18][19][20][21]} NMDA,^[22] dan sigma.^[23] Neurosteroid progesteron (PROG) mengaktifkan reseptor progesteron yang diekspresikan pada sel glial perifer dan sentral.^{[24][25][26][27]} Selain itu, diduga bahwa steroid pregnana yang tereduksi cincin 3α-hidroksi A, yaitu allopregnanolon dan tetrahidrodeoksikortikosteron, meningkatkan arus klorida yang dimediasi GABA, sedangkan pregnenolon sulfat dan dehidroepiandrosteron (DHEA) sulfat di sisi lain menunjukkan sifat antagonis pada reseptor GABA_A.

Asam barbiturat

Sintesis asli asam barbiturat

Sintesis terkini asam barbiturat

Asam barbiturat adalah senyawa induk obat barbiturat meskipun asam barbiturat itu sendiri tidak aktif secara farmakologis. Barbiturat disintesis pada tahun 1864 oleh Adolf von Baeyer dengan menggabungkan urea dan asam malonat (Gambar 5). Proses sintesis kemudian dikembangkan dan disempurnakan oleh ahli kimia Prancis Edouard Grimaux pada tahun 1879, yang memungkinkan pengembangan turunan barbiturat secara luas selanjutnya.^[28] Asam malonat kemudian digantikan oleh dietil malonat, karena penggunaan ester menghindari kebutuhan untuk menangani keasaman asam karboksilat dan karboksilatnya yang tidak reaktif (lihat gambar 6). Asam barbiturat dapat membentuk berbagai macam obat barbiturat dengan menggunakan reaksi kondensasi Knoevenagel.^[29]

Benzodiazepin

Struktur yang menjadi dasar benzodiazepin pertama ditemukan oleh Leo H. Sternbach. Ia mengira senyawa tersebut memiliki struktur heptoksdiazina (Gambar 7) tetapi kemudian dipastikan sebagai kuinazolina-3-oksida. Kandidat obat potensial kemudian disintesis dari senyawa tersebut dan diuji aktivitasnya. Salah satu senyawa ini aktif, yaitu klordiazepoksida. Obat ini dipasarkan pada tahun 1960 dan menjadi obat benzodiazepin pertama.^[30]

Biosintesis neurosteroid

Neurosteroid disintesis di sistem saraf pusat (SSP) dan sistem saraf tepi (SNP) dari kolesterol dan prekursor steroid yang diimpor dari sumber perifer. Sumber-sumber ini termasuk turunan 3β-hidroksi-Δ5, seperti pregnenolon (PREG) dan dehidroepiandrosteron (DHEA), sulfatnya, dan metabolit tereduksi seperti turunan tetrahidro progesteron 3α-hidroksi-5α-pregnana-20-on (3α,5α-THPROG). Setelah sintesis lokal atau dari metabolisme steroid adrenal atau gonad, banyak neurosteroid terakumulasi di otak.^[31][32]

Barbiturat

Barbiturat memiliki kegunaan khusus dan dikelompokkan menjadi 4 kelas: kerja sangat singkat, singkat, menengah, dan panjang. Secara empiris, SAR (hubungan struktur-aktivitas) barbiturat didasarkan pada ribuan senyawa yang telah diuji pada hewan. Telah ditunjukkan bahwa R dan R' mungkin bukan H pada posisi 5 (lihat gambar 8). Selain itu, posisi 5 memberikan sifat sedatif-hipnotik.^[14] Secara umum, percabangan alkil pada posisi 5 berarti kelarutan lipid yang lebih rendah dan aktivitas yang lebih rendah. Ketidakjenuhan menunjukkan aktivitas yang lebih rendah pada posisi 5 serta cincin alisiklik dan aromatik menunjukkan potensi yang lebih rendah. Substituen polar (-NH₂, -OH, -COOH) akan mengurangi kelarutan lipid tetapi juga akan menghilangkan aktivitas. R'' pada posisi 1 biasanya H, tetapi CH₃ pada posisi tersebut menghasilkan kelarutan lipid dan durasi yang lebih rendah. Pertukaran atom S dengan atom O pada posisi 2 menghasilkan tiobarbiturat, yang lebih larut dalam lipid daripada oksibarbiturat. Secara umum, semakin larut dalam lipid barbiturat, semakin cepat onsetnya, semakin pendek durasinya, dan semakin besar tingkat aktivitas hipnotiknya. Barbiturat menunjukkan beberapa masalah hidrolitik terkait formulasi bentuk sediaan cair. Kesulitannya adalah degradasi cincin ureida yang dikatalisis oleh -OH, tetapi hal itu dapat diatasi jika pH dalam formulasi adalah 6. Bentuk S(-) barbiturat menunjukkan aktivitas depresan yang lebih besar, sedangkan isomer R(+) memiliki efek eksitasi.^[33]

Benzodiazepin

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Maddalena dkk., menggunakan jaringan saraf tiruan, posisi 7 memiliki pengaruh paling besar pada afinitas reseptor. Ketika gugus aktif pada posisi 7 dibuat lebih lipofilik dan muatan elektron ditingkatkan, afinitas reseptor meningkat. Dalam penelitian yang sama, posisi 2' ditemukan sebagai posisi terpenting kedua yang memengaruhi afinitas, tetapi gugus pada posisi tersebut harus elektrofilik agar berpengaruh. Posisi 3, 6' dan 8 kurang penting.^[34] Perubahan pada posisi 6, 8, 9 atau 4' menurunkan aktivitas. Jika gugus pada posisi 1 diubah menjadi N-alkil, haloalkil, alkunil dan siklus kecil atau aminoalkil, aktivitas meningkat. Hidroksilasi posisi 3 dapat menyebabkan konjugasi cepat dan menurunkan durasi dan potensi, yang dapat bermanfaat secara klinis.^[34]

Neurosteroid

Pada pertengahan tahun 1980-an, steroid neuroaktif 3α,5α-tetrahidroprogesteron atau alopregnanolon (3α,5α-THP) dan 3α,5α-tetrahidrodeoksikortikosteron (3α,5α-THDOC) terbukti memodulasi eksitabilitas neuron melalui interaksinya dengan reseptor GABA_A. Steroid 3α,5α-THP dan 3α,5α-THDOC mampu meningkatkan arus Cl⁻ yang dipicu oleh GABA.^[18] Selain itu, steroid ini mungkin meningkatkan pengikatan muscimol dan benzodiazepin ke reseptor GABA_A.^[35] Studi struktur-aktivitas (SAR) menunjukkan bahwa gugus 3α-OH sangat penting untuk aksi anestesi steroid ini,^[36] mereka juga memiliki gugus penerima ikatan hidrogen yang ditempatkan secara optimal pada sisi β steroid pada posisi C-17. Empat cincin steroid membentuk kerangka kaku untuk memposisikan gugus hidrogen ini dalam ruang tiga dimensi.^[37] Analog 5 dan 6 (Gambar 10) adalah modulator lemah fungsi reseptor GABA_A karena rantai samping fleksibel dalam analog ini tidak memiliki konformasi yang diperlukan untuk aktivitas biologis yang tinggi.^[38]