Katedral ini dibangun sebagai pengganti Katedral Saint Louis sebelumnya, sekarang menjadi Basilika Saint Louis, Raja Prancis, terletak di pinggiran Sungai Mississippi. Meskipun para pekerja mulai membersihkan tanah untuk bangunan tersebut pada tanggal 1 Mei 1907, peresmian katedral dan Misa pertamanya baru dilakukan pada tanggal 18 Oktober 1914, ketika superstruktur selesai.[4] Konsekrasi gereja terjadi lebih dari satu dekade kemudian pada tanggal 29 Juni 1926.[5] Gereja ini terkenal dengan instalasi mosaik yang besar (yang merupakan salah satu yang terbesar di Belahan Barat[6]), dan untuk ruang bawah tanah penguburannya.