Latar
Berlatar pada abad ke-26, ceritanya mengikuti insinyur Isaac Clarke, seorang kru kapal perbaikan bernama USG Kellion yang ditugaskan ke USG Ishimura, sebuah kapal penambangan planet besar yang tidak bersuara di atas planet Aegis VII. Kru Isaac termasuk spesialis komputer Kendra Daniels, kepala petugas keamanan Zach Hammond, dan co-pilot serta personel keamanan Kopral Hailey Johnston dan Aiden Chen.[1]
Saat menyelidiki panggilan darurat yang dikirim oleh petugas medis kapal dan pacar Isaac, Nicole Brennan, kru Kellion diserang oleh makhluk yang terbuat dari mayat manusia yang bermutasi yang disebut Necromorph. Isaac terpaksa berjuang untuk dirinya sendiri saat dia mencoba menyelamatkan rekan-rekannya dan mempelajari kebenaran di balik hilangnya Ishimura. Di sepanjang perjalanan, dia bertemu dengan beberapa orang yang selamat termasuk Nicole, ahli hortikultura Elizabeth Cross, insinyur dan pacar Cross, Jacob Temple, Kepala Staf Ilmu Pengetahuan Ishimura Terrence Kyne, dan ilmuwan gila Dr. Challus Mercer.[1][2][3]
Plot
Kru Kellion tiba di pinggiran Aegis VII, tetapi mereka mendarat darurat di kapal Ishimura karena kerusakan docking. Johnston yang terluka tetap tinggal saat Isaac, Kendra, Hammond, dan Chen menyelidiki kapal yang tampaknya ditinggalkan itu. Necromorph yang terbuat dari mayat kru Ishimura menyerang kelompok tersebut, membunuh Chen dan memaksa mereka untuk berpisah. Saat mereka melawan kru mayat hidup, ketiganya menyelidiki Ishimura untuk memperbaiki kerusakannya dan mencari tahu apa yang menyebabkan wabah tersebut. Yang memperumit keadaan, Necromorph menghancurkan Kellion dan membunuh Johnston dan Hammond mengunci Chen yang dihidupkan kembali di sebuah kapsul pelarian dan mengeluarkannya dari kapal.
Saat menjelajahi dan memperbaiki Ishimura, Isaac bertemu kembali dengan Nicole dan bertemu Cross, yang mencoba menemukan Temple dan membunuh Necromorph raksasa yang disebut Leviathan. Isaac juga menemukan keberadaan Gereja Unitologi yang fanatik, sebuah sekte yang menyebabkan ibunya yang taat kepada Unitologi membunuh ayahnya dan dirinya sendiri serta merenggangkan hubungannya dengan Nicole, dan sebuah Red Marker besar, yang menyebabkan wabah dengan menginduksi psikosis pada pengkoloni planet dan kemudian kru Ishimura. Saat Isaac, Kendra, dan Hammond tersiksa oleh halusinasi yang diinduksi oleh Marker, Isaac bertemu Mercer, yang mengirimkan Necromorph yang dia ciptakan untuk membunuhnya sehingga dia dapat membawa Marker ke Bumi dan menyebabkan fenomena yang dia sebut "Convergence".
Setelah Isaac meluncurkan suar SOS ke luar angkasa, sebuah kapal militer bernama USM Valor tiba, tetapi mengalami wabah mereka sendiri, setelah mengambil kapsul pelarian Chen sebelumnya. Valor menabrak Ishimura. Isaac dan Hammond menaiki Valor untuk mengambil inti singularitasnya untuk pesawat pelarian yang ditemukan Hammond, tetapi mereka menemukan bahwa Valor dikirim untuk melenyapkan semua orang yang selamat. Keduanya menemukan inti tersebut, tetapi Hammond diserang oleh Chen dan mengorbankan dirinya untuk membunuhnya dengan inti yang kelebihan muatan. Isaac mengambilnya dan lolos dari kehancuran Valor. Kembali ke Ishimura, dia bertemu Kyne, yang meyakinkan Isaac dan Kendra bahwa mereka harus mengembalikan Marker ke Aegis VII untuk menghentikan wabah tersebut.
Saat membantu Kyne mengambil Marker, Isaac bertemu kembali dengan Mercer, yang membunuh Temple sebelum dia terbunuh oleh pertumbuhan Necromorph. Akhirnya, Isaac mengambil Marker dan memuatnya ke pesawat ulang-alik, tetapi Kendra membunuh Kyne dan melarikan diri sendiri, mengungkapkan bahwa dia dikirim oleh EarthGov, yang menempatkan Marker buatan manusia di Aegis VII sebagai percobaan ratusan tahun sebelumnya sebelum ditemukan oleh Ishimura, untuk menghapus insiden tersebut dan membawa Marker kembali ke Bumi. Bagaimanapun, Isaac dan Nicole mengingat pesawat ulang-aliknya dan menggunakannya untuk mengembalikan Marker ke Aegis VII, meskipun Kendra melarikan diri dengan kapsul pelarian dan menghentikan mereka. Mencuri Marker kembali di tengah kehancuran Aegis VII, Kendra mengungkapkan bahwa Nicole sebenarnya sudah mati, karena bunuh diri untuk menghindari menjadi Necromorph, "Nicole" yang bekerja sama dengan Isaac sebenarnya adalah Cross, yang berhalusinasi menganggap Isaac sebagai Temple, dan Marker memanipulasi mereka berdua untuk mengembalikan Marker ke Necromorph Hive Mind. Kendra membunuh Cross yang menentang sebelum dia dibunuh oleh Hive Mind yang terbangun, yang kemudian dibunuh oleh Isaac. Setelah berhasil melarikan diri dari Aegis VII sebelum Aegis VII dan Marker dihancurkan, Isaac beristirahat, tetapi diserang oleh halusinasi Nicole.
Dalam akhiran alternatif setelah mode New Game+, Isaac membahas membangun sesuatu yang baru dengan halusinasinya tentang Nicole, setelah menutupi bagian dalam pesawat ulang-alik dengan bahasa Marker.[4]