2021–sekarang: Karya Hollywood
Pada tahun 2019, James Gunn sedang mencari aktris untuk memerankan Cleo Cazo untuk The Suicide Squad, membuat Melchior melakukan perjalanan dari Lisboa ke Atlanta untuk audisi. Awalnya, manajernya mendorongnya untuk berpenampilan glamor untuk pertemuan pra-audisi awal, yang tidak disukai oleh produser. Namun, selama audisi berikutnya, Melchior mengubah dirinya menjadi apa yang dia gambarkan sebagai karakter "aneh, menyeramkan", dan perubahan ini selaras dengan James Gunn, yang akhirnya mengarah pada perekrutannya untuk peran tersebut. Pada tahun 2021, The Suicide Squad dirilis, menampilkan Melchior dalam peran penjahat unik Batman Ratcatcher, yang dikenal sebagai Cleo Cazo, menjadikannya aktris pertama dari Portugal yang memainkan karakter dalam film DC. James Gunn menggambarkannya sebagai "jantung film", dan dia memiliki waktu tayang terlama kedua.[6][7]
Pada tahun 2022, dia muncul di Marlowe yang disutradarai oleh Neil Jordan.[8] Pada Maret 2022, ia bergabung dengan pemeran film Fast & Furious kesepuluh berjudul Fast X, Vin Diesel, dan lawan main The Suicide Squad John Cena dan Michael Rooker, serta Scott Eastwood, yang muncul di Suicide Squad, pendahulunya. film komik DC-nya. Pada Juni 2022, dia mengumumkan bahwa dia akan berkolaborasi untuk kedua kalinya dengan James Gunn dalam film MCU-nya Guardians of the Galaxy Vol. 3. Dia adalah aktris Portugis pertama yang tampil dalam film MCU. Pada Agustus 2022, dia berperan dalam Road House sebuah remake dari film tahun 1989 yang dibintangi Patrick Swayze.[9]