Cerita
Di Afganistan pada tahun 2016, Private First Class Joseph Allen dari US Army Rangers membantu pasukan Afghanistan dalam mengambil kota dari gerilyawan musuh. Terkesan oleh kemampuan tempur Allen, Letnan Jenderal Shepherd merekrutnya kedalam Task Force 141. Sementara itu dua anggota TF-141 lainnya, Kapten John '"Soap" MacTavish dan Sersan Gary "Roach" Sanderson, menyusup ke sebuah pangkalan udara Rusia di pegunungan Tian Shan, Kazakhstan untuk mengambil modul Sistem Serangan Karakterisasi (ACS) dari satelit Amerika yang jatuh disana.
Allen kemudian dikirim pada misi menyamar di Rusia untuk CIA di bawah alias "Alexei Borodin", bergabung dengan Makarov dalam pembantaian warga sipil di Zakhaev International Airport (sebelumnya Sheremetyevo International Airport) di Moskow. Namun, Makarov telah menyadari identitas asli Allen dan membunuhnya selama ekstraksi, meninggalkan tubuhnya di belakang untuk memicu Perang Dunia III antara Federasi Rusia dan Amerika Serikat. Kesal dengan meyakini CIA yang mensponsori serangan teroris, Rusia membalas dengan meluncurkan invasi besar-besaran di Pantai Timur Amerika Serikat setelah melewati sistem peringatan dini, mengungkapkan bahwa modul ACS sudah diretas sebelum diambil oleh Task Force 141. Sersan Foley memimpin sebuah skuad Rangers, termasuk Prajurit James Ramirez, dalam mempertahankan pinggiran sebuah kota di Virginia Utara melawan invasi. Mereka kemudian melanjutkan ke Washington, DC, di mana pasukan AS berjuang melawan Rusia yang ingin menguasai ibu kota.[17]
Sementara itu, 141 mencari petunjuk untuk membuktikan bahwa Makarov menjadi dalang pembantaian, karena petunjuk utama keterlibatan Makarov hilang dengan meninggalnya Allen. Intelijen membawa mereka ke sebuah favela di Rio de Janeiro, di mana tim menyelidiki salah satu rekan Makarov, agen senjata Alejandro Rojas. Mereka mengetahui dari Rojas bahwa musuh terburuk Makarov, yang hanya dikenal sebagai "Prisoner 627", dipenjara di gulag di Petropavlovsk, Semenanjung Kamchatka. Task Force 141 menyerang gulag dan mencoba untuk membebaskan 627, yang ternyata adalah Kapten Price. (Dalam Call of Duty: Modern Warfare 3, terungkap bahwa Price ditangkap selama "Operasi Kingfish" pada tahun 2013 untuk membunuh Makarov). Price setuju untuk membantu 141 dan Shepherd dalam melacak Makarov, tetapi berpendapat bahwa perang di Amerika harus diakhiri sebelum mereka bisa melakukan pencarian tersebut. Untuk mengakhirinya, ia memimpin 141 untuk menyerang pangkalan kapal selam Rusia di dekat gulag untuk mendapatkan kontrol dari kapal selam nuklir yang sedang berlabuh. Price meluncurkan rudal balistik menuju Washington, D.C. dan menetapkan hulu ledak meledak di bagian atas atmosfer, yang (tidak sengaja) menghancurkan ISS dalam EMP yang melumpuhkan kendaraan dan peralatan elektronik pada kedua pihak, memberikan Amerika keuntungan.
Kembali di daratan, Foley dan pasukannya mencari perlindungan dari pesawat yang jatuh, dan melanjutkan perjalanan ke Gedung Putih. Di sana, mereka menerima transmisi yang memberitahu mereka bahwa Angkatan Udara sedang mempersiapkan serangan bom karpet pada seluruh kota untuk menghancurkan pasukan Rusia. Pasukan Rangers yang dipimpin Foley melawan musuh dalam perjalanan ke atap Gedung Putih dan menggunakan flare hijau untuk membatalkan serangan udara dengan kurang dari tiga puluh detik. Flare hijau juga menyala pada atap landmark terkenal kota lainnya, menandakan bahwa kota ini berhasil dipertahankan.
Mempersempit tempat persembunyian Makarov di dua lokasi, Task Force 141 memutuskan untuk berpisah. Ghost dan Roach menyerang rumah persembunyian Makarov di perbatasan Georgia-Rusia sementara Price dan Soap pergi ke lahan pembuangan pesawat di Afghanistan. Di Rusia, Roach dan timnya mendapatkan "pedoman operasi" Makarov dari komputernya dan melarikan diri dari kejaran tentara Makarov. Namun, ketika mereka mencapai titik ekstraksi, Shepherd mengkhianati dan membunuh mereka, mengambil pedoman operasi Makarov bersamanya. Price dan Soap, yang sudah menyadari pengkhianatan Shepherd, menghindari pertempuran antara Shadow Company milik Shepherd dan tentara Makarov dengan bantuan Nikolai. Selama melarikan diri, Price berbicara kepada Makarov pada saluran radio yang terbuka, di mana Makarov secara tidak langsung mengungkapkan lokasi basis gunung Shepherd (Site Hotel Bravo) di Afghanistan. Price dan Soap menyerang Site Hotel Bravo dalam upaya untuk membalas dendam pada Shepherd dalam misi bunuh diri. Selama infiltrasi, Shepherd menghancurkan basis menggunakan sistem self-destruct, kemudian mencoba untuk melarikan diri dengan perahu, Price dan Soap selamat dan juga mengejarnya dengan perahu.